Nature：再下一城！科学家研究证实肠道菌群通过调控PD-L2-RGMb的表达下调促进抗肿瘤免疫

《Nature》

靶向PD-L2-RGM克服微生物相关免疫治疗耐药

近日，来自美国的联合科研团队最新研究发现肠道微生物组下调PD-L2表达及其结合伙伴排斥引导分子b(RGMb)以促进抗肿瘤免疫，并鉴定了介导这种作用的细菌种类。

先前研究表明，免疫检查点抑制剂治疗期间，肠道微生物群是抗肿瘤免疫的关键调节因子，在小鼠中发现了几种促进免疫检查点抑制剂抗肿瘤反应的细菌。此外，应答者的粪便菌群移植可以提高黑色素瘤患者抗pd-1治疗的疗效。然而，粪便移植增加的疗效是可变的，肠道细菌如何促进抗肿瘤免疫仍不清楚。

PD-L1和PD-L2共享PD-1作为结合伙伴，但PDL2也可以结合RGMb。研究人员证明，阻断PDL2-RGMb相互作用可以克服微生物组依赖的PD1通路抑制剂耐药。在对单独抗pd -1或抗pd - 11无应答的多种小鼠肿瘤模型(无菌小鼠、接受抗生素治疗小鼠，对治疗无应答患者粪便菌群定植小鼠)中，抗体介导的PD-L2-RGMb通路阻断或联合抗pd-1或抗pd -11抗体的T细胞中有条件的RGMb缺失可促进抗肿瘤应答。

这些研究发现，PD-L2-RGMb通路的下调是肠道微生物群促进对PD-1检查点阻断反应的具体机制该结果还为PD-1癌症免疫治疗无应答患者的治疗确定了一种潜在有效的免疫策略。

《Acta Pharmaceutica Sinica B》小袋碱通过抑制肠道微生物群中肠道源性尿毒症毒素的产生来改善慢性肾脏疾病。

近日，来自中科院天然药物研究所和北京协和医院联合科研团队研究表明，口服天然药物小壁碱通过改变肠道微生物群的组成和抑制肠道来源的尿毒症毒素(包括对甲酚)的产生，可显著改善慢性肾脏病。

肾脏病是一个全球公共卫生问题，影响全球逾7.5亿人据估计，每年有170万人死干负性肾损伤。根据2015年全球疾病负担研究(GlobalBurden of Disease Study)，约有120万人死于慢性肾脏病(CKD)2010年有200多万人死于无法接受透析。目前，针对慢性肾脏病的临床干预措施非常有限，大多数患者依靠透析来长期维持生命然而，对肠肾轴的研究表明，肠道微生物群是纠正或控制慢性肾脏病的潜在有效靶点。

小壁碱(Berberine，BBR)是中药黄连(CoptidisRhizoma)的主要活性成分之一，目前临床上用于治疗肠道感染。近年来，有研究报道BBR对高脂血症、高血糖等代谢性疾病具有治疗作用。BBR的结构特性导致其低溶解度和较差的渗透性(离子形式)。而作为p-糖蛋白的底物，BBR被吸收后会发生大量外排，导致BBR30的生物利用度较低。因此，BBR可以在肠道内蓄积，这为BBR作用于肠道菌群提供了基础。

研究结果显示，小碱主要通过降低g_Clostridium_sensu stricto 1的丰度和抑制肠道菌群的酪氨酸-甲酚途径来降低血浆中硫酸对甲酚的含量。同时，小壁碱增加了粪便中丁酸产菌和丁酸含量，降低了肾毒性三甲胺n-氧化物。

本研究首次表明BBR可以改善CKD通过肾轴提示BBR可能是一种具有显著潜力的治疗药物.通过肠肾轴改善慢性肾脏疾病。

《Cell Host & Microbe》

具核梭杆菌通过代谢产物琥珀酸促进结直肠癌免疫治疗耐药

近日，来自上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远教授团队首次研究发现具核梭杆菌及代谢产物琥珀酸在结直肠癌免疫治疗中发挥耐药作用，为结直肠癌的肠道菌群-代谢-免疫交互对话提供新的见解。

研究团队聚焦于肠道微生态与宿主免疫治疗之间的相百作里机制通过对接受色疫治疗结直肠癌患者的微生物组、代谢组和临床预后整合分析证实对免疫治疗无应答的晚期结直肠癌患者，其类便具核梭杆菌丰度升高及血清琥珀酸含量增加并与不良预后相关。

从机制上讲，具核梭杆菌通过分泌代谢产物琥珀酸，激活肿瘤细胞琥珀酸受体SUNCR1- HIF-1aEZH2轴，进而抑制cGAS-IFN-B通路，减少Th1趋化因子CCL5和CXCL10分泌，下调CD8+T细胞的趋化和活化功能，从而降低结直肠癌PD-1单抗疗效。在动物模型中，使用抗生素甲硝咄能降低肠道具核梭杆菌丰度，进而减少血清中琥珀酸含量，使结直肠癌对免疫治疗重新致敏。

这些发现表明，具核梭菌和琥珀酸诱导肿瘤对免疫治疗的耐药性，为CRC中的微生物-代谢-免疫交互作用提供了见解。