肠道菌群移植（FMT）是治疗癌症的全能“黑马”吗？

肠道微生物的调节与干预在各类癌症治疗中都具有重大意义，未来针对微生物群的治疗干预将是用于癌症治疗的精确和个性化治疗的下一个重磅领域之一。

如果有人问你，肠道菌群的功能是什么？你会不会和90%的人一样，**时间想到的是促进消化？

的确，英国国家癌症研究院的Mel Greaves教授说，“几年前，当我被问到肠道菌群的功能是什么时，我说最主要是消化食物。”

然而，随着医学的不断深入研究，肠道微生物的强大功能已经彻底颠覆了人类的认知。研究人员发现，庞大的细菌群存在于我们的肠道中，无声地控制我们的新陈代谢和免疫系统，被认为是最后一个被发现的人体“隐形器官”。虽然我们看不见，摸不到，但这种古老的进化共生关系，会影响我们的健康，一旦受到破坏就会造成严重后果，甚至出现癌症。近五年，肠道微生物已经成为全球癌症领域的研究热点。

越来越多的证据表明，癌症的各种疗法会干扰机体的免疫反应，并导致免疫系统功能异常，进而影响化疗，放疗，靶向治疗，免疫疗法的效率。近年的重磅研究表明，肠道微生物可通过调节药物疗效，消除抗癌副作用，在癌症的各种治疗中发挥重要作用。

除了上面提到的免疫治疗和干细胞移植，肠道菌群还对肿瘤的临床标准治疗如放疗，化疗，靶向治疗等产生重大影响。研究发现，肠道菌群通过几种关键机制影响癌症药物的效率：新陈代谢，免疫调节，易位，酶促降解和生态变异等。因此，肠道菌群已成为提高癌症治疗的功效并降低其毒性和不良反应的新靶标。

01《Scientific Reports》：肠道菌群降低化疗副作用，提高化疗效果

根据既往的研究，各种特定的微生物群会影响各种常规化学疗法的功效，此外化疗引起的某些副作用通常非常严重，患者无法接受足够剂量的化合物或足够的治疗时间，而最近的研究表明肠道微生物可以显著降低化疗的副作用，增加患者的耐受性，从而达到更好的治疗效果。

近期发表在权威的期刊Scientific Reports上一项新的研究中，科学家发现接受化疗药物的试验小鼠会同时发生以下几种反应：

肠道细菌和组织发生了变化；血液和大脑显示出炎症迹象；行为出现疲倦和认知受损。

在化疗中，每一次都能降低肠道内的细菌数量，而这些微生物的数量就会增加大脑的炎症反应，从而导致疲劳、体重减轻和认知能力下降。

这项研究是**个研究化疗与身体出现的各种变化的研究，研究的结论指出：调节肠道菌群不仅可以平息化疗的恶心和腹泻等常见副作用，还可以减缓癌症幸存者常见的一些不良反应。

02降低放疗副作用，提高治疗效果！

放疗能杀死癌细胞 DNA，并能增强机体的免疫及发炎，是一种很好的治疗癌症的手段。遗憾的是，放射疗法会引起一些副作用，如严重口腔粘膜炎和胃肠道损伤可能会限制治疗的完成。以往的研究表明，不同的微生物群体会对不同的化学疗法产生不同的效果。

在一些临床研究中，已证明某些有益菌有助于预防与辐射有关的肠病。含有双歧双歧杆菌，嗜酸乳杆菌，干酪乳杆菌和含有链球菌，乳杆菌和双歧杆菌属的制剂已证明可减少辐射引起的肠道毒性，例如腹泻。

03增加T细胞疗法的成功率，促进肿瘤萎缩！

研究证实，肠道菌群可以有效提高抗肿瘤过继性T细胞疗法回输的成功率。用抗生素减低宿主肠道菌群，会显著降低肿瘤抑制作用。给试验小鼠输注含微生物配体血浆，可以增强 CD8+ 细胞激活，促进肿瘤萎缩。

04肠道菌群可提高免疫疗法的存活率

最近几年的临床及临床前实验显示，病人的肠道微生物会影响免疫疗法的效果。一些肠道菌株能提高PD-1抑制剂的活性，而一些菌株对PD-1有抑制作用。“有益”肠道菌群的病人对免疫疗法的反应比那些有不良细菌的病人表现得更好。

《Science》和《Nature》都发表了一些令人震惊的医学发现，研究者们对各种肿瘤的PD-1抑制剂进行了大量的分析，结果显示，肠道微生物的确是免疫疗法的关键。

因此，肠道微生物的调节与干预在各类癌症治疗中都具有重大意义，未来针对微生物群的治疗干预将是用于癌症治疗的精确和个性化治疗的下一个重磅领域之一。

《Nature》

靶向PD-L2-RGM克服微生物相关免疫治疗耐药

近日，来自美国的联合科研团队最新研究发现肠道微生物组下调PD-L2表达及其结合伙伴排斥引导分子b(RGMb)以促进抗肿瘤免疫，并鉴定了介导这种作用的细菌种类

先前研究表明，免疫检查点抑制剂治疗期间，肠道微生物群是抗肿瘤免疫的关键调节因子，在小鼠中发现了几种促进免疫检查点抑制剂抗肿瘤反应的细菌。此外，应答者的粪便菌群移植可以提高黑色素瘤患者抗pd-1治疗的疗效。然而，粪便移植增加的疗效是可变的，肠道细菌如何促进抗肿瘤免疫仍不清楚。

PD-L1和PD-L2共享PD-1作为结合伙伴，但PDL2也可以结合RGMb。研究人员证明，阻断PDL2-RGMb相互作用可以克服微生物组依赖的PD1通路抑制剂耐药。在对单独抗pd -1或抗pd - 11无应答的多种小鼠肿瘤模型(无菌小鼠、接受抗生素治疗小鼠，对治疗无应答患者粪便菌群定植小鼠)中，抗体介导的PD-L2-RGMb通路阻断或联合抗pd-1或抗pd -11抗体的T细胞中有条件的RGMb缺失可促进抗肿瘤应答。

这些研究发现，PD-L2-RGMb通路的下调是肠道微生物群促进对PD-1检查点阻断反应的具体机制该结果还为PD-1癌症免疫治疗无应答患者的治疗确定了一种潜在有效的免疫策略。

《Acta Pharmaceutica Sinica B》小袋碱通过抑制肠道微生物群中肠道源性尿毒症毒素的产生来改善慢性肾脏疾病

近日，来自中科院天然药物研究所和北京协和医院联合科研团队研究表明，口服天然药物小壁碱通过改变肠道微生物群的组成和抑制肠道来源的尿毒症毒素(包括对甲酚)的产生，可显著改善慢性肾脏病。

肾脏病是一个全球公共卫生问题，影响全球逾7.5亿人据估计，每年有170万人死干负性肾损伤。根据2015年全球疾病负担研究(GlobalBurden of Disease Study)，约有120万人死于慢性肾脏病(CKD)2010年有200多万人死于无法接受透析。目前，针对慢性肾脏病的临床干预措施非常有限，大多数患者依靠透析来长期维持生命然而，对肠肾轴的研究表明，肠道微生物群是纠正或控制慢性肾脏病的潜在有效靶点。

小壁碱(Berberine，BBR)是中药黄连(CoptidisRhizoma)的主要活性成分之一，目前临床上用于治疗肠道感染。近年来，有研究报道BBR对高脂血症、高血糖等代谢性疾病具有治疗作用。BBR的结构特性导致其低溶解度和较差的渗透性(离子形式)。而作为p-糖蛋白的底物，BBR被吸收后会发生大量外排，导致BBR30的生物利用度较低。因此，BBR可以在肠道内蓄积，这为BBR作用于肠道菌群提供了基础。

研究结果显示，小碱主要通过降低g_Clostridium_sensu stricto 1的丰度和抑制肠道菌群的酪氨酸-甲酚途径来降低血浆中硫酸对甲酚的含量。同时，小壁碱增加了粪便中丁酸产菌和丁酸含量，降低了肾毒性三甲胺n-氧化物。

本研究首次表明BBR可以改善CKD通过肾轴提示BBR可能是一种具有显著潜力的治疗药物.通过肠肾轴改善慢性肾脏疾病。

《Cell Host & Microbe》

具核梭杆菌通过代谢产物琥珀酸促进结直肠癌免疫治疗耐药

近日，来自上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远教授团队首次研究发现具核梭杆菌及代谢产物琥珀酸在结直肠癌免疫治疗中发挥耐药作用，为结直肠癌的肠道菌群-代谢-免疫交互对话提供新的见解。

研究团队聚焦于肠道微生态与宿主免疫治疗之间的相百作里机制通过对接受色疫治疗结直肠癌患者的微生物组、代谢组和临床预后整合分析证实对免疫治疗无应答的晚期结直肠癌患者，其类便具核梭杆菌丰度升高及血清琥珀酸含量增加并与不良预后相关。

从机制上讲，具核梭杆菌通过分泌代谢产物琥珀酸，激活肿瘤细胞琥珀酸受体SUNCR1- HIF-1aEZH2轴，进而抑制cGAS-IFN-B通路，减少Th1趋化因子CCL5和CXCL10分泌，下调CD8+T细胞的趋化和活化功能，从而降低结直肠癌PD-1单抗疗效。在动物模型中，使用抗生素甲硝咄能降低肠道具核梭杆菌丰度，进而减少血清中琥珀酸含量，使结直肠癌对免疫治疗重新致敏。

这些发现表明，具核梭菌和琥珀酸诱导肿瘤对免疫治疗的耐药性，为CRC中的微生物-代谢-免疫交互作用提供了见解。