阴道菌群移植与细菌性阴道炎

阴道菌群移植与细菌性阴道炎

“我终于不用担心别人会闻到我身上的味道了，” Eden说道，“我不会对亲密关系感到担忧了，细菌性阴道病不再困扰我了！”

虽然细菌性阴道病（Bacterial vaginosis，BV）是15至44岁女性中最常见的阴道疾病，但人们很少谈论这一疾病。当阴道菌群失衡时，阴道会产生灰白色的水状分泌物，闻起来和鱼腥味类似。虽然抗生素可以治疗这一疾病，但对绝大多数人来说，抗生素只能暂时阻止病情复发。

现如今，阴道菌群移植（Vaginal microbiome transplant, VMT）为BV治疗带来了希望。Eden是世界上首批接受VMT的五名女性之一。VMT的逻辑很简单，即利用健康人的阴道菌群来调节失衡的阴道环境。

鉴于VMT初见成效，该疗法目前正在美国进行更大规模的试验。研究人员希望这样的试验能为BV治疗来一些启示，从而帮助全世界数百万患有复发性BV的人。

阴道菌群似乎掀起了人们的研究热潮。已经有公司提供阴道菌群居家检测服务，并且人们正试图寻找具有**阴道菌群的 “超级捐赠者”。不仅如此，科学家们最近创造了 “阴道芯片”，以帮助人们更好地了解阴道的健康状况。但是，我们对这个由细菌、病毒和真菌组成的隐秘群落到底有多少了解？BV患者真的有必要接受来自他人的阴道菌群吗？

1958年，菌群移植（Fecal microbiome transplant, FMT）首次被用于治疗细菌感染。研究人员认为，如果肠道中有益细菌和有害细菌的不平衡导致了某种疾病，那么用健康人的菌群取代原本失衡的菌群就可以解决问题。

而如今，英国和美国已批准将FMT用于治疗一部分受艰难梭菌感染人群。这些人使用抗生素治疗未见成效，甚至具有潜在的死亡风险。据报道，自2012年以来，非营利性组织OpenBiome已经处理了3600公斤以上的粪便，其所治疗的艰难梭菌感染患者人数超过6.5万名。最近的一项试验也成功地使用FMT治疗了肠易激综合征患者。

然而，直到过去十年，研究人员才考虑对阴道菌群进行类似的探索。阴道菌群与一系列妇科疾病有关，如BV、盆腔炎、复发性酵母菌感染，以及生殖道癌症。

对BV的治疗，是VMT疗法的初次尝试。全世界范围内约有三分之一的妇女受BV影响，并且BV可能会增加性传播感染的风险，降低生育能力，并导致包括早产在内的不良妊娠结局。高达80%的感染者在首次感染后的9个月内会反复经历BV。跨性别男性的发病率尚不清楚。

通过移植“健康”的阴道菌群来调节紊乱的菌群，听起来似乎很简单。但许多问题接踵而至，特别是没有人能够真正解答——健康的阴道菌群是什么样的？

乍一看，阴道菌群相较于其他身体部位的菌群（如肠道菌群）似乎更简单。一般来说，阴道菌群的细菌多样性比肠道低，主要由多种乳酸菌维持阴道环境稳态。然而，在人的一生中，阴道环境并不是一成不变的，具有非常复杂的情况。阴道菌群不但会受怀孕和更年期的影响，甚至每月每天都在发生变化。

变幻莫测的阴道环境无疑给阴道菌群研究带来了很大的困难，人们难以探明BV等疾病状态下的阴道菌群发生了怎样的变化。例如，有研究表明BV可能与某些乳酸菌的损耗或急剧下降有关。

又如，弗吉尼亚联邦大学的微生物学家Gregory Buck的研究发现，一种名为阴道加德纳菌（Gardnerella vaginalis）的细菌几乎普遍存在于BV患者中，但一些携带阴道加德纳菌的人却没有BV症状。因此，Buck说道：“BV的定义令人琢磨不透” 。

不过，由于像Eden这样的复发性BV患者几乎没有其他治疗方法，耶路撒冷Hadassah医疗中心的Ahinoam Lev-Sagie率先推进了一项VMT试点研究。

她的团队首先让五名复发性BV患者（包括Eden在内）服用抗生素来抑制她们的阴道菌群。一周后，他们从三名过去五年没有患过BV的捐赠者那里收集了阴道液。简单来说，他们使用一种用于宫颈筛查的、类似刮铲的工具取样，并在一小时内将样本用生理盐水稀释。随后，在每名受试者的子宫颈下方注入来自单个供体的液体。

随后研究人员定期随访这些受试者，检查受试者的症状并分析其阴道液。如果在随访期间有BV症状复发，至多可将上述治疗重复进行三次。这五名患者中，包括Eden在内的四人在接受最后一次移植后的21个月内都没有任何复发症状。其余一名女性的BV症状明显减轻。

总的来说，这次试验是成功的，但仍有许多问题。例如，其中一名受试者在更换捐赠者后症状才得到缓解。第二个捐献者的菌群与**个捐献者有何不同?

一个可能的答案是，健康的阴道菌群不仅仅含有一种特定细菌（比如某种乳酸菌），而是需要几种细菌协同工作。例如，我们知道，使用抗生素消灭与BV相关的“不健康”细菌时也会损害有益细菌的生长。Lev-Sagie说：“抗生素治疗把不好的细菌带走了，但它们又会卷土重来。”

类似地，将某些乳酸菌制作成口服药丸或阴道栓剂只能取得短暂且有限的效果。Lev-Sagie估计，在她的试点试验中，大约有六至十种细菌被转移到受试者体内。究竟哪种细菌起到了作用，哪种细菌最关键，人们还不得而知。

事实上，把BV完全归咎于细菌或许是不正确的。阴道液还含有皮肤细胞、粘液、糖、病毒、真菌、电解质和蛋白质等物质。以色列魏茨曼科学研究所的免疫学家Eran Elinav说，阴道环境中还有很多未知因素，比如阴道液中的物质是如何交互的，这些交互受阻时是否会引发疾病。

Lev-Sagie和她的同事目前正在招募100名BV患者加入一项规模更大的试验，以寻找答案。马萨诸塞州总医院也在对134名BV妇女进行类似的试验。没有接受激素治疗和没有做过性别确认手术的跨性别男性也有资格加入。在这两项试验中，患者将被分成两组，其中一组接受移植，捐赠者具有处于“健康”水平的乳酸菌，另一组接受安慰剂。

要明确地知道哪些方法有效以及为什么有效并不是一件容易的事。阴道菌群会频繁地变化，怀孕、月经、更年期、性生活、阴道清洗、在外阴涂抹香水产品和使用宫内避孕装置等过程使情况变得更加复杂。

Lev-Sagie说：“我们观察到菌群每天都在变化。”我们可以在一定程度上控制这些因素，例如在怀孕期间不接受移植，或者要求受试者在试验前禁欲。变化频繁是阴道菌群长期未被探索的很大一部分原因。

阴道菌群的差异也与种族有关，而种族之间的差异又可以进一步归因于基因、医疗保健或饮食等方面的差异，目前还没有定论。

尽管如此，人们对阴道菌群的探索步履不停。哈佛大学的Donald E. Ingber团队最近开发了一种“阴道芯片”。这是一种植入了阴道结缔组织的硅胶芯片，用雌激素（雌二醇）溶液洗脱后，它会对激素及细菌水平的波动做出反应，以此模仿真实的阴道环境。通过变更组织样本和激素含量，该芯片可以更容易地了解不同人的阴道菌群在不同环境下的变化，并测试新的治疗方法。

进一步，研究人员还希望通过临床试验找到“超级捐赠者”，以有效改善大量BV患者失衡的菌群。目前的VMT试验未能大规模展开，而超级捐赠者的确定，必须要将捐赠者的阴道液用于治疗大量的受试者，以证明其应用价值，这需要花费大量时间。并不是所有人都相信这是可能的。

Buck说：“让健康的菌群在阴道中定植并不是一件容易的事，需要满足特定条件，具体是什么条件人们还不得而知。”

当然，与任何移植一样，VMT的安全性和伦理性也存在问题。

在FMT方面，为了治疗艰难梭菌感染患者，伦敦盖伊&圣托马斯NHS信托基金会（Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust）的研究人员从捐赠者的粪便中提取物质制造了口服胶囊。捐赠者没有报酬，只报销了差旅费。但介于捐赠者为FMT这种治疗方式作出了贡献，且这种治疗可能具有拯救生命的价值，不给他们报酬合适吗?

该项目的研究人员Blair Merrick担心，如果付钱给捐赠者，在捐赠者筛选过程中，可能会出现人们不如实填写调查问卷的情况。他说，尽管在移植前对所有粪便样本进行了病原体筛查，但谎报病情或抗生素近期服用情况可能会增加有害细菌转移给受试者的风险。

在波士顿， Finch Therapeutics发起了一项名为“Poop With Purpose”的活动，此前该活动每月向捐赠粪便的人支付1500美元，希望能找出**的肠道菌群捐赠者。

华盛顿乔治城大学的伦理学家Quill Kukla说：“为粪便捐赠者提供报酬可能会在一定程度上鼓励低收入群体的捐赠，这并不违背道德标准。反正粪便是我们必须要排出的，不会涉及到侵入性操作。”

与此不同，是否为VMT的阴道液捐赠者提供报酬，涉及到一个更大的伦理问题。在试验中，阴道液是用无害但具有侵入性的操作提取的。献血也是一种侵入性行为，但在许多国家，献血者是有偿的。

除了报酬问题之外，人们的体液和排泄物中会携带自己的DNA。Kukla说：“需要严密的匿名系统来保护捐赠者的隐私。”

Kukla补充说：“如果粪便或阴道液指示捐赠者具有他们自己不知道的疾病，是否应该告知他们，这也是需要考虑的伦理问题。”

同时，需要对捐献者进行筛选，以确保她们没有性传播感染或不寻常的细菌。她们将接受妇科检查，并填写医疗问卷。

不过，Lev-Sagie对她们所移植的阴道液的安全性非常有信心，在她的试点试验中，五位参与者没有表现出任何副反应。但一些研究人员担心他们对捐赠者的筛查不够到位。在极少数情况下，有害细菌可能会在FMT的过程中不小心从看似健康的捐赠者转移到受试者体内。

Buck说：“尽管我们有很好的方法来确定样本中有什么有益菌，但我们尚不能认定其中是否存在有害菌。”

可能的解决方案是在实验室制造一种只含有有益细菌的鸡尾酒（指细菌混合物）。Lev-Sagie希望通过大规模研究找到关键细菌，制成可在家庭中使用的益生菌产品。但研发这样的产品可能还有很长的一段路要走。

新泽西州罗格斯大学的Maria Gloria Dominguez-Bello问道：“阴道菌群如此复杂，筛选并生产出能够用于治疗各种阴道疾病的关键成分需要多长时间？”答案无人知晓。

主编：田跃

责编：王志鑫