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菌群移植FMT作为各种癌症治疗的可能疗法

发表时间:2023-05-22 10:23

肠道微生物群的作用及其与致癌作用的关系为探索癌症的新诊断和治疗应用提供了前所未有的机会。从战略上讲,FMT是改变肠道微生物群组成的最直接方法。病例报告和系列揭示了FMT在缓解与肠道生态失调和癌症治疗相关并发症相关的各种癌症方面的潜力。此外,FMT可以提高癌症免疫治疗的疗效,从而显着影响临床结果。然而,FMT在癌症管理中尚未得到明确的研究,迫切需要大样本随机对照研究来描述FMT的有效性,特别是关注长期后果。随着肠道微生物学的快速发展,FMT可能在不久的将来成为一种有前途的癌症治疗策略。

用于消化系统癌症的FMT

胃肠道癌症 胃癌的癌变与幽门螺杆菌和一些口腔微生物群有关,包括 Fn、小单胞菌和口腔消化链球菌。76 口腔消化链球菌、小单胞菌、心绞痛链球菌、肺灰链球菌、松弛菌、38 大肠梭菌和 Fn 77 的显著富集以及螺旋杆菌的消耗 78 在胃癌中观察到,胃癌患者细菌多样性和丰度的改变揭示了具有预测潜力的微生物群落失调。79 最近,增量数据表明,根除幽门螺杆菌的治疗可以降低患胃癌的风险。80,81这些研究表明,胃微生物群与胃癌发生有关。随着巨大的微生物靠近结肠上皮细胞,肠道微生物群在结直肠癌变中的参与正变得越来越明显。事实上,一些细菌物种可以通过接触有毒物质、慢性炎症、粘膜屏障损伤和细菌易位来引发结直肠癌的发生。致病细菌物种,如产肠毒素的脆弱拟杆菌,可以通过产生有害物质来赋予促肿瘤性状。82, 83, 84 此外,临床研究报告了健康个体和CRC患者之间肠道微生物群组成的变化,显示出CRC特异性细菌特征。37,85一些细菌(如乳酸杆菌,双歧杆菌等)减少,而其他细菌(如葡萄球菌科,梭杆菌,厌氧消化链球菌等)在CRC患者的粪便样本中增加。健康的人。粪便微生物群分析作为一种非侵入性工具可用于提高早期结直肠癌的检测准确性。86

有几项证据支持益生菌对CRC的保护作用。作为已知的丁酸盐生产者,丁酸梭菌和枯草芽孢杆菌可以抑制DMH诱导的小鼠结肠肿瘤。87 值得注意的是,另一种益生菌干酪乳杆菌菌株BL23不仅抑制了小鼠的CRC,而且还抵消了CRC诱导的肠道生态失调。 此外,最近的临床研究证实,口服双歧杆菌三重活益生菌可以改善肠道生态失调并对抗结直肠癌患者的小肠细菌过度生长。

我们的团队确定了脱氧胆酸(一种致癌的继发胆汁酸)诱导的肠道生态失调在结直肠癌发展中的作用。我们发现,与未经治疗的供体相比,从脱氧胆酸处理的小鼠转移粪便会增加肠道肿瘤的发展。52有趣的是,在最近的一项研究中,这一结果已在患者中得到验证,来自CRC患者的粪便微生物群促进了肠道肿瘤的形成,并降低了给予致癌物的无菌和常规小鼠的微生物丰度。39 此外,罗沙特等人。据报道,与对照小鼠自身细菌的小鼠相比,移植来自野生小鼠的肠道微生物组的实验室小鼠对CRC表现出更好的抵抗力并改善炎症,91支持FMT可能具有CRC潜在治疗能力的假设。

肝细胞癌 肝脏通过门静脉暴露于肠道微生物群,门静脉输送肠道衍生的细菌产物或毒素,如脂多糖和脱氧胆酸。6,92肠道和肝脏之间的密切结构和功能相互作用被定义为肠肝轴。肝脏疾病通常与肠道生态失调有关,并且已经表明肠道细菌代谢物可以通过肠肝轴促进慢性肝病和HCC的发展。

FMT治疗非消化系统癌症

在肝病中已有肠道微生物群改变的报道,但其病因程度尚不清楚。来自高脂肪饮食诱导的慢性肝损伤小鼠的微生物群移植显示受体小鼠的肝损伤更多。严重酒精性肝炎患者的粪便增加了小鼠对慢性酒精性肝病的易感性。96大鼠青霉素或葡聚糖硫酸钠后的微生物生态失调加重了受体小鼠的肝毒性。97 此外,梭状芽胞杆菌属的定植可能影响胆汁酸的代谢,增加了去除革兰氏阳性细菌的小鼠的肝肿瘤生长。93这些数据提供了微生物生态失调可能直接导致肝病的直接证据。

有几项关于使用益生菌作为治疗或预防慢性肝病和肝细胞癌的新颖有效的方法的临床研究。益生菌VSL#3是双歧杆菌,乳酸杆菌和嗜热链球菌的组合,可以缩短肝硬化和肝性脑病患者的住院时间。 一项涉及 117 名酒精性肝炎患者的随机对照,中心研究发现,与安慰剂组相比,接受枯草乳杆菌和屎链球菌益生菌治疗的患者血清脂多糖水平较低。

最近,广泛的研究支持FMT作为控制肝病的疗法显示出希望。FMT改善了高脂肪饮食诱导的肝损伤和脂质代谢,同时增加了小鼠肠道微生物群的多样性。来自对酒精性肝病有抵抗力的供体小鼠的100 FMT可以预防酒精引起的肝损伤。101此外,FMT已经用于患有慢性肝病的人。最近一项针对严重酒精性肝炎患者的试点研究表明,FMT 与生存率增加和腹水消退有关。102 飞利浦等人2017年报告了一例年轻男性皮质类固醇无反应的重度酒精性肝炎患者。103 FMT导致食欲和高胆红素血症的迅速改善。值得注意的是,在 18 例持续呈阳性的 HBeAg 患者中进行了 FMT。104FMT通过诱导HBeAg清除对这些患者有效,这表明调节肠道微生物群可能有益于慢性乙型肝炎治疗。一项 I 期临床试验表明,FMT 恢复了晚期肝硬化患者抗生素诱导的微生物生态失调。105 更重要的是,FMT对肝性脑病的影响已在动物模型和人类中得到证实。FMT在动物模型中缓解认知功能,预防肝坏死,从而引发肝性脑病的改善。106 高等.据报道,肝性脑病患者在进行 FMT 后血清氨和生活质量显著改善。107 巴贾杰等人。进行了一项随机临床试验,该试验表明FMT有可能改善肝性脑病患者的认知并减少住院率。108 鉴于治疗慢性肝病的成功,FMT对肝细胞癌患者的益处值得关注。

胰腺癌 最近的研究表明,微生物群影响胰腺癌的发展和治疗。109小鼠模型中的证据表明,由许多革兰氏阴性细菌产生的脂多糖可以通过激活免疫细胞中的TLR4来促进胰腺癌的形成。110在最近发表的一项研究中,76%的受试者在113名胰腺导管腺癌(PDAC)患者中对肿瘤内细菌呈阳性。111这些检测到的细菌中的一些,包括伽马鱼菌,可以促进对吉西他滨的耐药性,吉西他滨是一种通常用于PDAC的化疗药物,而抗生素环丙沙星能够消除耐药性。

以前的研究表明健康和胰腺癌个体之间口腔微生物组成的差异。在胰腺癌组中,放线菌聚集杆菌和牙龈卟啉单胞菌显著增加,梭菌门和钩端菌属显著降低,表明口腔微生物群有可能作为胰腺癌的非侵入性和特异性临床诊断标志物。112此外,胰腺癌组织中高丰度的梭杆菌属与较差的预后独立相关,113表明梭杆菌属可能成为胰腺癌的有希望的预后参数。从PDAC小鼠而不是健康小鼠转移微生物群,加速了无菌小鼠的肿瘤进展。114综上所述,这些研究表明,基于微生物群的治疗可能有助于管理胰腺癌。

FMT治疗非消化系统癌症

乳腺癌Hill等人于1971年首次提出了关于肠道微生物群和乳腺癌病因的假设,考虑到结肠癌和乳腺癌在流行病学特征上的相似性。115 到目前为止,关于肠道微生物群与乳腺癌之间直接关系的研究相当有限。戈德特等.分析了48名绝经前乳腺癌患者和48名健康对照之间的差异。116与对照组相比,患者的α多样性显著降低,粪便微生物群组成改变。研究已经致力于可能的机制,如雌激素代谢,免疫调节,肥胖等。117 动物实验的证据表明,益生菌调节肠道微生物群可以预防乳腺癌。例如,口服嗜酸乳杆菌补充剂可以通过调节抗肿瘤免疫反应来延缓乳腺癌的发展。118 需要进一步的工作来阐述机制,从而在乳腺癌管理方面操纵肠道微生物群。

黑色素瘤 最近的证据表明,肠道微生物群对黑色素瘤的进展和治疗有影响。在具有不同肠道微生物组成的两种小鼠设施(JAX和TAC)中,黑色素瘤的生长及其对抗程序性死亡配体1(PD-L1)免疫疗法的反应不同。72通过对肠道微生物群的基因组分析,双歧杆菌被鉴定为促进PD-L1治疗效果。72最近,对39名接受免疫检查点治疗的转移性黑色素瘤患者的研究也表明,微生物的含量与免疫治疗的反应之间存在相关性。119 在癌症免疫治疗的应答者中,BacteroidesthetaiotaomicronFaecalibacteriumprausnitzii和Holdemania fipilesiliformis在其肠道中含量丰富。119从有反应的黑色素瘤患者收集的粪便转移到小鼠体内,确定FMT可以增强免疫疗法的有效性,以优化当前的治疗方法。71 一项临床研究正在测试PD-1应答者的FMT对黑色素瘤无应答者的肠道的影响。120因此,FMT似乎有希望通过转移有利的肠道微生物群来增强黑色素瘤患者的抗肿瘤免疫力。


转载自:美国国家图书馆【国际癌症杂志】

主编 | 田跃

责编 | 王志鑫、刘洋、丁豪



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