富玛特生物科普——儿童的免疫发育与肠道菌群的关系

人类进入20世纪后，欧美国家经统计发现，他们国家的人得甲肝、肺结核这些感染性疾病的比例是越来越少了，而得哮喘、I型糖尿病等自身免疫疾病的人却越来越多了。在随后的全球调查中也发现，类似过敏这种自身免疫疾病主要集中于欧美地区，而感染性疾病主要集中在亚非地区。于是1989年，他们提出了**的“卫生假说”。

卫生假说

过分干净的养育环境降低了个体暴露给微生物的机会，导致免疫系统失调，最终引发自身病理反应。这种免疫系统失调包括免疫不足或者免疫过强。免疫过强会引发过敏和自身免疫疾病。

随着卫生假说的提出，科学家对免疫系统与共生物微生物（尤其是肠道菌群）之间的关系研究越来越深入。最终提出，免疫系统的发育和平衡与肠道菌群的定植和进化息息相关，不能分割。

这种相关性首先体现在免疫系统的发育曲线与肠道菌群的进化曲线息息相关中。为了更好的理解这个问题，我们先简单的说下肠道菌群的进化曲线。

每个人在3岁之后肠道菌群都趋于稳定，而在3岁之前会经历两次肠道菌群大爆发。**次大爆发在出生前后，新生儿从胎盘里绝对无菌的环境，到吞食妈妈的“产道益生菌补充剂”，再到出生后接触和摄入各种环境中的微生物定植在自身；第二次大爆发发生在断奶前后，断奶后，宝宝的饮食由纯粹的母乳喂养过度到各种饮食上，肠道菌群的种类和数量经历第二次大爆发。我们把这个过程称之为“肠道菌群进化史”。

肠道菌群的进化

这种肠道菌群的进化也遵循达尔文的进化动力学，即最能适应肠道环境变化的细菌才能生存。这个肠道的环境条件除了人饮食造成的变化外，还包括免疫系统变化对肠道的影响。由于每个个体的饮食和免疫力强弱各不相同，因此，每个人的肠道菌群生态也各不相同。但由于，每个家族的饮食习惯类似再加上基因传承的关系，所以每个家族的肠道菌群相似度最高，肠道菌群也有一定的家族遗传性。

**次大爆发

宝宝刚出生的时候，由于肠道短小，肠道里还有一定的空气，所以**定植的是一些空气中的兼性厌氧菌（如大肠杆菌、链球菌）和乳酸菌。当这些厌氧菌将肠道中的氧气耗尽时，其数量开始下降（乳酸菌除外），专性厌氧菌双歧杆菌开始在肠道中占据主力，一般认为在出生后2-7天，双歧杆菌就在肠道中占据了主要位置并且会几乎持续一生。在整个哺乳期，双歧杆菌都占据着绝对优势的地位，谁也无法与之争锋。所以，有人把肠道双歧杆菌的含量当做肠道甚至身体是否健康的标准。

第二次大爆发

在另一个关键的时间点-断奶期。随着饮食的变迁，肠道菌群的种类和数量会突然再来一个“生命大爆发”，数量和种类持续增长，直到2-3岁左右，肠道菌群生态就会变成成人型。这个时期，双歧杆菌的比例会比哺乳期略有下降，但一直会保持稳定，直到年龄增大才会急剧减少。而其他诸如拟杆菌、真菌等细菌的比例和数量开始暴增。等到肠道菌群生态变成成人型时，肠道里就会有大约1000-1500种细菌，数量高达1000万亿了。

免疫系统的发育成熟

免疫系统的发育与成熟与这种肠道菌群的变迁相伴相生。用通俗一点的话来说，免疫系统接触的微生物种类越多，它见的世面就越广，饱经风霜，就越容易克制自己，深刻懂得平衡的奥秘，免疫力也就越强，但又不会发生自身免疫疾病（比如过敏）。

这种世面，见的越早越好，就像我们少年时读过的书，会更加深刻的影响我们的三观形成一样。一般来说，这种见世面的窗口期为出生前2个月到断奶。很多科学家的研究表明，一旦错过这个窗口期，就算后面接触再多的微生物，有些免疫系统的行为模式也很难改变了。

这听起来就像是，免疫系统对生命早期的经历会有记忆一样，但事实上的确是如此。而这种免疫记忆能力，事实上在宝宝还在妈妈肚子里的时候就开始了。

妈妈的肠道菌群对宝宝健康有影响么？

这是现在很火的一个研究课题，答案是肯定的。宝宝还在妈妈肚子里的时候，妈妈的肠道细菌的代谢产物乙酸，就可以通过血液，影响胎位肺部细胞的发育，可以留下印记，让胎儿成年后的肺部可以压制免疫反应的调节性T细胞的产生增多，从而可以降低成年后，因尘螨吸入而造成的肺部过敏。已经有好几个研究证明了，肠道菌群健康的妈妈生下的孩子会更快乐，更不容易患抑郁等精神性疾病。

在新生儿期，宝宝接触到的细菌会深刻的塑造宝宝的免疫系统，Nagler通过小鼠实验证明了，如果在新生儿期对肠道微生物进行抗生素干扰，那么即使在停止使用抗生素很长一段时间后，甚至直到成年，这些在生命早期肠道微生物被干扰的小鼠都更加容易过敏。与之相似的是，如果给小鼠在断奶前一直使用抗生素，那么这些小鼠的肺或者皮肤更容易纤维化。相反的，将屋尘螨肺过敏小鼠，在出生后2周开始暴露给微生物群，则可以在生命稍后期增加Treg细胞的生成，而Treg细胞可以减少因屋尘螨导致的炎症。

断奶期是微生物施加免疫印记的另一个关键机会窗口期。在这个时期，由于饮食由奶类转向固态食物，肠道微生物的种类和数量随之都大幅度急剧扩增。与之相伴的是机体肠道的促炎细胞因子达到一个很高的水平，这些炎性因子包括：IFN-γ、TNF-α，而这些炎性因子水平本来在出生后的前4周是逐步减少的。但是如果对成年的无菌老鼠移植大量的微生物群，却不能引发类似的反应，说明这个断奶期免疫记忆是存在时间窗口的。如果在这个窗口期利用抗生素去干扰肠道微生物，那么这些小鼠在成年后就更容易引发炎症病理（指当这些小鼠遇到抗原时，容易引发广泛的超量炎症因子产生）。

这种在生命早期，免疫系统遇到的微生物会给自己留下一个长期记忆的行为，就像是童年时的经历会影响成年后的性格一样。童年的创伤往往会给一生都留下心理上的阴影，而愉快的童年生活更容易让成年后的性格融洽，不极端、不自卑、不自傲。

这种由微生物触发的免疫记忆可能记录在免疫细胞里，也有可能记录在上皮细胞上，或者记录在微生物自身的生态里，也可以记录在神经系统里。

所以，为了宝宝免疫的平衡发育，尤其是对于剖腹产的孩子。怎么样在断奶前塑造宝宝的免疫力特性是非常重要的，

在这里我们给出常规的几条建议：

坚持母乳喂养；

让宝宝尽可能的接触更多的环境微生物；

在断奶前用膳食纤维或者用益生菌对肠道菌群加以干预。