菌群移植FMT抗肿瘤作用：对癌症治疗中微生物组调节的影响

近年来，使用肠道微生物群作为抗癌治疗的佐剂引起了研究人员的兴趣。患者对抗癌治疗的反应和不良事件的发生率与肠道微生物群有关。越来越多的证据强调，菌群移植FMT可以提高化疗药物的疗效并减少相关的不良事件。在肿瘤患者中，与放疗相关的毒性通常伴有结构化的微生物群落。同样，肠道微生物群的类型和数量对宿主对抗PD-1和抗CTLA-4免疫疗法的反应具有不可忽视的影响。菌群移植FMT与抗PD-1联合治疗难治性转移性黑色素瘤最近已被证明是安全、实用且可能有效的。几项针对晚期黑色素瘤患者的临床研究正在评估菌群移植 FMT 增强免疫检查点阻断治疗的潜力。总体而言，菌群移植FMT是一种有望提高免疫疗法治疗效果的方法，同时通过调节肠道微生物群来减少化疗的副作用。在未来的研究中，有必要探索FMT的安全性，持续时间，剂量，制剂，给药途径和组合，以确定其用于癌症治疗的**方案。

FMT在肿瘤免疫治疗中的新兴应用

肠道微生物可以调节宿主对抗癌药物的功效和免疫调节是促进这些差异反应的核心因素之一。 免疫检查点阻断（ICB），包括PD-1，PD-L1和CTLA-4抗体，已获得FDA许可，并且对大多数类型的癌症（如恶性黑色素瘤）具有临床效果。患者治疗反应的可变性，甚至某些类型肿瘤的反应失败仍然非常令人担忧。此外，ICBs可诱发免疫相关不良反应，特别是结肠炎和垂体炎症对CTLA-4抗体的反应，以及阻断PD-1-PD-L1相互作用后甲状腺功能障碍和肺炎的反应。有许多因素与ICB癌症治疗的疗效和毒性有关，人们对ICI的不同耐药反应部分与肠道菌群的不同成分有关。患者的不同肠道微生物群组成已被证明可以调节抗CTLA-4或抗PD-1 / PD-L1免疫疗法. CTLA-4抗体已在临床上成功用于肿瘤的免疫治疗。

研究表明，CTLA-4阻断剂的抗肿瘤作用取决于不同的噬菌体类型，CTLA-4抗体治疗黑色素瘤患者有利于具有抗癌特性的脆弱双歧杆菌的生长）。此外，研究发现，在无菌或抗生素治疗的小鼠中，对ICIs有反应的癌症患者的菌群移植FMT可能会改善PD-1阻断剂的抗肿瘤作用，而无反应患者的菌群移植FMT不能改善PD-1阻断剂的抗肿瘤作用。在大多数情况下，菌群移植FMT可以将癌症免疫治疗的无反应者转变为应答者，即菌群移植FMT可以影响ICB的疗效并用于免疫治疗。令人鼓舞的是，这已经得到证明，其中无菌小鼠和用抗生素治疗的小鼠在接受严格筛选的菌群移植FMT粪便移植后显示出对抗PD-1治疗的反应增加。 另一项研究表明，接受广谱抗生素治疗的患者抗PD-1的效果较差。此外，肠道微生物群与癌症免疫治疗反应之间存在复杂的关系。肠道微生物群与ICI反应有关，但依赖于队列。基于这些观察结果，正在进行临床干预以恢复有利的微生物群。

最近的研究证明，菌群移植FMT联合抗PD-1治疗在治疗难治性转移性黑色素瘤方面可能有效。一些临床研究（主要针对转移性黑色素瘤患者）正在评估菌群移植FMT增强免疫检查点阻断治疗的潜力.前列腺癌、胃肠道癌、肺癌和间皮瘤的试验也在进行中。大多数临床试验使用抗PD-1效果良好的患者作为粪便供体，从中选择符合条件的粪便样本。例如，一项正在进行的临床试验正在评估菌群移植FMT联合抗PD-1免疫疗法（NCT03353402).此外，匹兹堡大学的一项2期临床试验正在评估FMT联合帕博利珠单抗对抗PD-1治疗无反应的黑色素瘤患者（NCT03341143).其他临床试验也在进行中，以检查增量菌群移植FMT对黑色

素瘤或泌尿生殖系统癌症.这些临床研究对FMT在癌症治疗中的调节作用具有重要意义。

化疗是治疗癌症的常用方法。微生物和化疗剂如5-氟尿嘧啶和环磷酰胺可以在两个方向上相互作用。一方面，化疗改变患者的微生物群落的组成，这可能引起免疫功能低下的癌症患者。另一方面，微生物组可以代谢药物并改变抗癌药物的功效。越来越多的证据表明，提高药物疗效，增加抗肿瘤作用和减少毒性作用是肠道微生物对化疗药物的三个主要作用。环磷酰胺是用于癌症治疗的烷化剂，广泛用于治疗白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤，类风湿性关节炎，以及骨髓移植前。革兰氏阴性杆菌通过增加肿瘤部位（T细胞浸润）增加环磷酰胺的抗肿瘤作用。在某些情况下，微生物群也可能成为改善许多化疗药物对胃肠道副作用的药物靶标。尽管菌群移植FMT的潜在分子和细胞机制尚不清楚，但它可能涉及直接的供体-肠道微生物群-宿主相互作用，从而介导观察到的对宿主生理、肠粘膜屏障和免疫系统的影响（。此外，动物实验表明，菌群移植FMT提高了化疗小鼠的恢复率。因此，菌群移植FMT可以有效控制肠道菌群，增强化疗药物的疗效，减少炎症和毒性反应。

放射治疗在许多类型的癌症的治疗中也起着不可替代的作用。然而，暴露于辐射也可以损害健康的周围组织。 肠道微生物在辐射诱导的肠道损伤中起关键作用。在小鼠模型中，肠道微生物的管饲法减弱并防止辐射诱导的损伤。具体而言，菌群移植FMT能够提高辐照小鼠的恢复率。目前研究的结果表明，肠道微生物移植介导的lncRNA表达谱波动可能在减轻辐射诱导损伤方面发挥重要作用，这值得进一步研究。因此，作为减轻辐射毒性的潜在治疗方法，菌群移植FMT可用于肿瘤放疗以改善预后。