在健康和患病状态下人的肠道微生物组

在人体内，胃肠道相当于一个大的微生物生态系统，里面有数万亿微生物细胞。以美国、中国和欧洲1,200人的数据为基础，对人粪便微生物宏基因组所做的综合编目发现这些粪便微生物组总计有990万个微生物基因。超过十亿年的哺乳动物-微生物共同进化导致了两者的相互依赖。

因此，肠道微生物区系在宿主免疫应答的成熟和继续训练过程中发挥关键作用；

在阻止病原体过度生长方面提供保护；影响宿主细胞增殖和血管形成；

调节肠道内分泌功能、神经信号传导和骨密度；

提供能量生源的一个来源（宿主每日能量需求的5%～10%）；

生物合成维生素、神经递质和靶点迄今仍不明确的多种其他化合物；

代谢胆盐；对特定药物产生反应或修饰这些药物；以及消除外源毒素。

生物合成维生素、神经递质和靶点迄今仍不明确的多种其他化合物；

代谢胆盐；对特定药物产生反应或修饰这些药物；以及消除外源毒素。

微生物的这些活性与健康之间的相关性在不同人群之间可能有差异。

鉴于肠道微生物区系具有多样的功能谱，它们成为包括癌症以及涉及炎症、代谢、心血管、自身免疫、神经和精神等方面多种慢性疾病的研究重点也就不足为奇了。

人一生中肠道菌群的发展历程

在婴儿期观察到细菌多样性快速增加，增加速度在幼儿期（1～5岁）有所减缓，而且儿童的肠道微生物多样性保持在低于成人的水平。在儿童期，肠道微生物区系的构成变得更加稳定，有拟杆菌门的多种细菌在此固定栖息，包括可生成丁酸盐的拟杆菌。截至青春期前（7～12岁），尽管肠道微生物组的细菌分类和功能基因数量已经与成年期相似，但按照年龄区分的微生物群落在分类学和功能方面均不同于成年期。与成人相比，在青春期前，肠道微生物区系含有大量anaerovorax、双歧杆菌、粪杆菌和毛螺菌科，以及参与微生物B12和叶酸生物合成的途径；与成人相比，叶酸的生物合成在婴儿体内更多，这是后者的一项特征。健康成人的肠道微生物区系以拟杆菌门和硬壁菌门为主，但也包含较低比例的放线菌、变形菌和疣微菌，以及产甲烷古菌（主要是史氏甲烷短杆菌）、真核生物（主要是酵母）和多种噬菌体。在细菌门水平，与婴儿相比，成人的肠道微生物区系稳定，但是具体的微生物种类和亚种（株系）以及它们的比例在不同人之间有巨大差异。事实上，每个人的微生物集合都是独特的。尽管在分类学方面存在个体差异，但成人肠道微生物区系的功能能力在不同的健康人之间相对一致，包括参与代谢、发酵、产甲烷、氧化磷酸化和脂多糖生物合成的途径。在老年人中，肠道微生物区系在构成方面变得不稳定而且多样性减少，这些情况与老年人的共患病及与年龄相关的免疫能力下降相关。

关于肠道菌群失衡致病机理的“共同点“假说

首先，众多内源或外源性因素，或这些因素的组合，通过直接或选择性压力作用于肠道菌群，并触发肠道通透性增加(黏膜渗漏)或黏膜炎症

其次，在那些对一种或更多慢性疾病遗传易感的人群中，亚临床肠道异常促进机会性微生物传播并转为病原体

然后，来自于失衡病原性肠道菌群的微生物基因产物，促进局部或全身性的致病性形态和功能变化

最后，一旦疾病相关的肠道菌群在一个遗传易感人身上出现后，它们可以从那个人传播到另一个遗传易感性受体上，形成持续起作用的致病机理.

肠道菌群和特定细菌作为潜在预防或治疗物质

艰难梭菌感染

对于抗生素耐药性艰难梭菌感染引起的重度复发性腹泻病例，粪便微生物移植对大约90%的感染患者有效。这一发现仍是以下观点的主要论据：健康的肠道微生物区系能够可重现地纠正重度和特异微生物区系生态失调，因此移植健康的微生物区系在医学上可行。

癌症

研究人员正在肿瘤学领域对肠道微生物种类进行研究。特别引起关注的是某些共生细菌对肿瘤微环境的调节能力和抗癌疗法。在人和小鼠中进行的研究均表明，抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体疗法产生的抗肿瘤作用可被肠道微生物区系中的特定微生物增强。多形拟杆菌或脆弱拟杆菌特异性T细胞应答与阻断CTLA-4的疗效相关，并且给发生肿瘤的无菌小鼠（对CTLA-4治疗无应答）引入脆弱拟杆菌后，小鼠产生了应答。研究人员近期发现，有一个益生菌菌株可生成一种肿瘤抑制分子。干酪乳酸杆菌菌株ATCC 334生成铁色素，研究表明铁色素可抑制结肠癌的进展，其机制是通过c -JunN-末端激酶途径介导凋亡。

炎症性和代谢性疾病

鉴于肠道微生物和宿主免疫之间密切的相互作用，研究人员努力的重点是分离出对炎症性疾病有治疗潜力的人肠道微生物种类。研究表明在实验诱导产生变应性结肠炎的啮齿类动物中，人梭菌的17个菌株组成的混合物可减轻结肠炎的严重程度，其机制是促进Treg细胞的扩增和活性，但是介导产生这些效应的细菌分子仍然有待确定。最近，研究表明实质上有更广泛的人肠道菌株可以促进Treg细胞的扩增。此外，一项Ⅰ期临床试验表明，表达白介素-10——一种抗炎细胞因子的乳酸乳球菌是安全的，而且可以有效减轻结肠炎小鼠模型的炎症和变应性气道炎症。

靶向肠道微生物区系的膳食干预措施

根据对动物和人体的研究，对于肠道微生物区系的结构和功能，膳食摄入似乎是一个重要的短期和长期调节因素。然而，在靶向肠道微生物区系的随机、在临床上对照的干预措施中，报告人体结果的措施相对较少，此外这些措施表明能量限制及富含纤维和蔬菜的饮食可伴有肠道微生物变化，进而伴有健康获益。尽管对肠道微生物组与健康和疾病之间的相关性进行的研究处于早期阶段，但总体而言，研究发现支持以下观点：特定的饮食方案。

作者信息

Susan V. Lynch, Ph.D., and Oluf Pedersen,M.D., D.M.Sc.

From the Division of Gastroenterology,Department of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco(S.V.L.); and the Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research,Faculty of Health and Medical Science, University of Copenhagen, Copenhagen(O.P.). Address reprint requests to Dr. Lynch at the Division ofGastroenterology, Department of Medicine, University of California, SanFrancisco, 513 Parnassus Ave., S357D, San Francisco, CA 94143, or atsusan.lynch@ucsf.edu; or to Dr. Pedersen at the Novo Nordisk Foundation Centerfor Basic Metabolic Research, Faculty of Health and Medical Sciences,University of Copenhagen, Universitetsparken 1, 1st floor, DIKU, 2100Copenhagen, Denmark, or at oluf@sund.ku.dk.