Cell突破：感受疼痛的神经如何调菌群、护肠道

2022年10月14日，美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院David Artis实验室团队（张雯博士为**作者）在Cell杂志上发表了题为Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection的文章，首次揭示了痛觉感受神经元TRPV1+ 痛觉感受器通过调控肠道微生物菌群在肠道损伤和肠道炎症中起到的关键保护作用。

痛觉感受器是一种表达瞬时受体香兰素亚型1 (transient receptor vanilloid 1, TRPV1)的感觉神经元的特殊子集。TRPV1是一种非选择性阳离子通道，可以被包括热、辣椒素和炎症介质在内的多种刺激激活。一旦激活，痛觉感受器的神经末梢会释放降钙素基因相关肽 (CGRP，由Calca编码)、P物质(SP，由Tac1编码)和其他神经肽，这些物质可以放大或抑制下游的炎症级联反应。尽管在理解神经-免疫相互作用方面取得了进展，但仍不清楚痛觉受体是否在调节慢性炎症疾病(如IBD)的发展、严重程度和/或缓解中发挥作用。

在这项研究中，研究人员观察了小鼠肠道内稳态和炎症期间TRPV1+痛感受体的神经支配。在肠道损伤和炎症的小鼠模型中，靶向化学遗传沉默、腺病毒介导的结肠特异性沉默或TRPV1+伤害性感受器的药物消融导致易感性增强，这表明在这些情况下，支配肠道的TRPV1+伤害性感受器具有组织保护作用。

①在结肠炎模型小鼠中，肠道中的TRPV1+ 伤害感受器具有组织保护功能；

②清除伤害感受器改变肠道菌群组成，以革兰氏阳性菌介导的方式加剧小鼠结肠炎；

③给无菌小鼠定植梭菌属细菌加剧了伤害感受器缺失时的肠炎，但在伤害感受器完好时起保护作用；

④机制上，伤害感受器在肠道炎症中活化，上调神经肽P物质（SP）的生成，SP调控肠道菌群发挥组织保护作用，回补SP可减轻缺失伤害感受器小鼠的肠道炎症；

⑤菌群反过来也调控SP表达；

⑥IBD患者肠黏膜中TRPV1+ 神经支配减少，一些伤害感受器相关基因表达改变。

总结

痛觉性疼痛是许多慢性炎症性疾病的标志，包括炎症性肠病(IBDs);然而，痛觉神经元是否影响肠道炎症仍不清楚。通过化学发生沉默、腺病毒介导的结肠特异性沉默和TRPV1+伤害感受器的药物消融，我们在小鼠肠道损伤和炎症模型中观察到更严重的炎症和有缺陷的组织保护性修复过程。破坏伤害感觉导致肠道微生物群的显著改变和传染性生态失调，而革兰氏杆菌+梭状芽胞杆菌的无菌小鼠单定殖通过伤害感受器依赖途径促进肠道组织保护。从机制上讲，伤害感觉的破坏导致P物质水平的降低，P物质的治疗性递送促进了TRPV1+伤害感受器以微生物依赖的方式发挥的组织保护作用。最后，在IBD患者的肠道活检中观察到伤害感受器基因表达失调。总的来说，这些发现表明在伤害感受、肠道微生物群和肠道稳态恢复之间存在进化上保守的功能联系。