肠道菌群的免疫调节作用对于中风恢复至关重要

中风是一组以脑部缺血和出血性损伤为临床表现的一种疾病，具有极高的死亡率和致残率。缺血性中风约占所有中风的85%，其余为出血性中风。缺血性中风是全球一个重大的健康问题，随着人口老龄化，中风的发生率可能还将持续增加。

近年来，肠道菌群在疾病发病机制中的作用以及改变肠道菌群对疾病的治疗潜力，引起了越来越多的关注。肠道菌群在维持宿主健康中发挥着重要作用。相当比例的中风患者患有胃肠道并发症，包括吞咽困难、胃肠出血和便秘，这些并发症通常会对中风结果产生不利影响。越来越多的研究发现，肠道菌群和大脑之间的相互作用在中风的发生以及中风的结果中发挥重要作用。中风和其他神经系统疾病与微生物群破坏有关。反过来，中风诱发的菌群失调会通过调节免疫反应而对疾病结果产生重大影响。了解肠细菌-脑串扰的性质可能会导致基于微生物组的治疗方法，从而可以改善患者的康复。迄今为止，使用动物模型进行的研究提供了最有力的证据，并有助于阐明中风后肠-免疫-脑相互作用的潜在机制。

T淋巴细胞的关键作用

已知T淋巴细胞在脑损伤后继发的组织损伤中起关键作用。促炎性T辅助1细胞（Th1），T辅助17细胞（Th17）和γδT-IL-17+细胞与中风后神经毒性有关，而调节性T细胞（Treg）发挥作用抗炎和神经保护特性。

越来越多的证据，支持微生物群通过调节胃肠道中促炎Th17细胞与抗炎Treg细胞之间的平衡来维持免疫稳态。

通过诱导促炎Th1和Th17介导的反应，具有中风后遗症粪便含量的无菌(GF)小鼠的定殖导致中风结果的恶化，这表明中风诱导的微生物失调触发促炎性免疫反应，从而加剧脑损伤。

这组作者证明，来自派尔氏淋巴集结（Peyer’s patches）的T细胞会侵袭梗塞周围组织，并在中风的急性期产生免疫反应。

肠道菌群的免疫调节作用对于中风恢复至关重要

此外，通过健康捐献者的FMT恢复肠道微生物群的稳态，减少了损伤大小并增加了缺血性脑中Treg细胞的数量。

然而，单独存在的微生物群具有神经保护作用，因为与定殖小鼠相比，完全根除GF小鼠的肠道细菌导致更大的梗塞体积。

同样，这种微生物群介导的对中风的有益作用取决于淋巴细胞反应，表明肠道细菌的免疫调节作用对于中风恢复至关重要。通过显示在缺血性损伤之前使用抗生素对微生物群组成进行控制可减少梗塞体积并改善感觉运动功能，从而证明了肠-脑双向沟通在中风中的关键参与。

在这项研究中，他们表明神经保护作用是由微生物依赖性的肠道树突状细胞（DC）引发的，介导小肠Treg的扩增，通过抑制促炎性γδT-IL-17+细胞发挥作用。

此外，他们还认为IL-10是Treg细胞介导的γδT细胞增殖抑制的主要协调器，因为IL-10-/-小鼠不受保护作用的影响。由于较少的促炎IL-17 +γδT细胞积聚在脑膜中，因此肠道中的这种抗炎环境会传导到大脑，这与较小的梗死面积有关。

有趣的是，肠道T细胞从肠道迁移到脑膜和脑实质中，表明中风有直接的肠脑沟通途径。

另外，肠道微生物群组成的修饰可通过致耐受性DC使肠道免疫应答偏向抗炎环境。

这些研究表明中风后微生物群受到影响，中风后细菌数量的变化会促进促炎性T细胞反应，肠道免疫细胞迁移至脑膜，这可能会参与继发性脑损伤并恶化中风结果。

也突显了通过肠道淋巴细胞从肠道运输到大脑的过程，沿着肠道-脑轴的直接联系，在那里它们调节了对中风的神经炎症反应。当然，对于肠免疫细胞是否直接导致脑损伤或修复机制还不是很清楚。重要的是，这种肠道细菌-DC之间相互作用的分子途径仍然难以捉摸。

肠道代谢物——中风中的免疫系统干扰

中风后肠道微生物对免疫系统的调节。

上图：在肠道中，中风引起生物失调、粘膜屏障功能障碍、肠道通透性增加、细菌移位、中风后感染和通过树突细胞的促炎性T细胞反应(DC)。中风后，免疫细胞，特别是T细胞、CD64 +巨噬细胞和树突状细胞从肠道迁移到脑膜和大脑。肠道代谢物(AHR，次生胆汁酸，MAMPs)作为肠道免疫细胞免疫调节剂的作用尚未明确。中风后微生物来源的SCFA减少，可能引发γδT-IL-17 +细胞和调节性T细胞(Treg)的失衡。

上图：补充SCFA调节神经元活动和突触密度，并且与小胶质细胞激活减少和Tregs增加以及中风后更好的恢复相关。

年龄对微生物群状态的重要性

衰老会改变肠道菌群的组成，并与炎症和肠道通透性增加有关。中风后，与年轻小鼠相比，有高龄微生物群的小鼠具有更高的死亡率，运动功能受损和促炎性细胞因子反应。

微生物菌群移植（WMT）可以在年轻和老年小鼠中恢复中风的结果。这些实验强调了年龄对微生物群状态的重要性及其对疾病发展的影响，以及微生物群的操纵如何能够导致非侵入性疗法以预防和改善中风预后。

虽然实验结果表明与年龄、肠道生物失调和中风结果相关，但其他风险因素(糖尿病、高血胆固醇水平、饮酒、高脂肪饮食、缺乏锻炼)和性别差异对肠道微生物群和中风结果的影响仍有待实验和临床研究解决。

总结

肠道菌群与大脑之间存在着密切的相互作用，由于胃肠道并发症在中风患者中非常常见，所以肠道菌群在中风的发生和预后中的作用也日益受到关注。越来越多的研究发现，肠道菌群的改变可能是急性缺血性中风的一个危险因素，增加中风的发生风险；相反，中风也会导致肠道菌群的进一步紊乱，这可能会增加中风的严重程度，导致严重的胃肠道、肝、肾、心血管损伤，包括多器官功能障碍综合征，同时也会影响脑功能的恢复。改善肠道菌群，可能对于减少中风风险，降低中风后的严重程度以及改善预后具有重要意义。