阿尔茨海默氏病的 “肠-脑轴”

Aβ 斑块和tau缠结假说是AD病理生理学的理想模型。然而，新的研究已经证实AD是系统性功能障碍的一个组成部分，至少部分由慢性、全身性和神经元炎症以及肠道微生物群介导。在这一点上，神经炎症假说建立在肠-脑轴上，它将肠道微生物群活动与神经元健康和功能障碍联系起来。

AD中肠道微生物群的作用是由微生物代谢物介导的，这些代谢物作用于肠道和周围组织中的局部神经元并向大脑发送信号，和/或从肠道吸收并通过循环到达大脑。例如：单胺类、短链脂肪酸（SCFA）、γ-氨基丁酸（GABA）、β-甲胺基-L-丙氨酸、脑源性神经营养因子、血清素和多巴胺。

Kincaid HJ, et al., Ann NutrMetab,2021

MCI和AD患者中饮食与微生物组相互作用与大脑和认知健康之间的假定联系的示意图。

AD患者和/或患有轻度认知障碍（MCI）的受试者存在明显的微生物群模式。

随着自然衰老相关的肠道营养不良开始发展并削弱肠道上皮，已经存在的微生物群营养不良会进一步影响大脑的衰老，从而导致肠道渗漏和炎症。

全身性炎症的加剧促使免疫功能受损，使大脑中的β-淀粉样蛋白堆积。这表明，患者通常要到老年时发展为AD，即使在生命早期就存在存在危险因素，如基因突变。

患有MCI和AD的患者在脑脊液中还显示出较高水平的肠道微生物来源的三甲胺N-氧化物（TMAO），这与AD生物标志物（包括pTau，总Tau和Aβ42）相关。

TMAO治疗可通过改善神经元衰老和线粒体功能障碍来降低小鼠的认知功能和衰老迹象。尽管TMAO在AD中的作用机制尚不清楚，但TMAO及其前体是炎症生物标志物，可能与AD相关的肠道渗漏有关。

西方饮食由低纤维、高脂肪和高蛋白食物组成，通常吃富含TMA和胆碱的高脂肪红肉和鸡蛋，从而增加TMAO的产生。这可能部分解释了西方国家AD发病率较高的原因。

此外，TMAO相关的脑损伤和认知缺陷可能由氧化应激增加介导。因为大脑消耗大量的氧气，而且神经元的新陈代谢率很高，所以一般人大脑中的神经元面临更高的氧化应激风险。然而，氧化应激可能是AD病理的原因和后果。

炎症引发氧化应激，从而导致β pTau的积累；然而，在一个破坏性的循环中，反之亦然也是可能的。

此外，氧化应激可导致线粒体功能障碍，肠道微生物源性代谢产物影响线粒体功能。饮食可以调节氧化应激，如高果蔬饮食可以提高认知能力，这与老年人氧化应激的降低有关；而西方饮食不富含水果和蔬菜，这也可能解释了在西方国家AD患病率较高的原因。

肠道菌群在AD中的意义

肠道微生物群对我们的新陈代谢、免疫和大脑健康至关重要。在健康的稳态条件下，肠道微生物群与宿主保持共生关系，对宿主营养和代谢、对病原体的定植抗性、肠道屏障完整性和免疫调节发挥重要作用。

肠道微生物群对脑部疾病有影响，包括抑郁症、焦虑症、高血压和帕金森病。最近的研究也将肠道微生物群与AD联系起来；然而，值得注意的是，这些研究大多是横断面调查，因此，需要更多的纵向干预研究来确定微生物群和AD病理学之间的偶然联系。

美国北卡罗来纳州科学团队最近报道了MCI患者拟杆菌丰度较低，厚壁菌和变形杆菌（肠杆菌科）丰度较高，此外在属水平上也存在一些差异。其他研究也报道了AD受试者的多样性较低，厚壁菌与拟杆菌比率较低，痴呆患者的拟杆菌比率较低，而与MCI患者和正常受试者相比，AD患者的多样性较低，厚壁菌和变形杆菌比率较高。

一项研究表明，丁酸盐产生菌参与认知功能。有趣的是，该团队还发现MD生酮饮食改善了AD生物标志物，即。MCI患者脑脊液中的淀粉样蛋白和tau蛋白，其中这些变化与肠丁酸盐增加有关。

已经研究了Aβ积累与微生物群的关系。例如，APP-PS1小鼠是使用最广泛的AD模型，它以年龄依赖的方式展示了Aβ在大脑中的蓄积；然而，它的微生物群不同于野生型小鼠。此外，移植有AD微生物群的小鼠倾向于具有更高的Aβ积累。此外，Aβ聚集可以被微生物群衍生的戊酸酯和丁酸酯抑制。

此外，细菌内毒素也可能与AD-淀粉样变性相关的炎症有关。例如，脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌的外细胞壁成分，具有高度促炎性，可以增强大脑中Aβ的积累并引起认知功能障碍。

AD患者的血浆LPS水平较高，新皮质和海马较高。   LPS还可能导致慢性神经发炎，内嗅皮质神经细胞死亡以及海马神经元的突触可塑性受损。特定的细菌，例如大肠杆菌（Escherichia coli），枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis），鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）和肠沙门氏菌 （Salmonellaenterica）也可以产生淀粉样蛋白。然而，这些并不是人类肠道微生物的典型且一致的'居民'。

此外，AD相关淀粉样变性与细菌淀粉样变性之间的关系仍不清楚。尽管如此，细菌淀粉样蛋白可能会激活与AD发病机制有关的特定信号通路，这提示肠道菌群可能会加剧与淀粉样变性病相关的炎症。这些研究通过微生物细胞外成分，促炎因子，毒素，SCFA，淀粉样蛋白和神经递质将微生物群与淀粉样蛋白的积累联系起来。考虑到迅速兴起的研究，可以预见的是，AD预防和治疗将绕不开针对微生物群的影响。