肠道微生物在病毒感染中的作用

由细菌、真菌等组成的大量不同的共生微生物群栖息在胃肠道中。共生微生物群和它们的宿主的共同进化导致了互利的条件，其中宿主可以受益于微生物群提供的生理、代谢和免疫调节，而共生微生物群绝对依赖于宿主获得营养和繁殖场所。

作为肠道病原体，诺如病毒和轮状病毒与它们相互作用。在病毒感染的调节中，肠道微生物群可以通过不同的机制促进或抑制病毒传染性。

肠道微生物群在调节免疫系统对抗病毒方面起着重要作用。肠道微生物群对病毒感染的调节作用与局部和全身免疫反应密切相关，并有助于先天性和适应性免疫反应。肠道微生物群可以预防或促进病毒感染，主要通过细菌成分、代谢物和调节宿主的免疫反应。

抗病毒感染的细菌

几项研究证明了益生菌对肠道病毒感染和许多其他疾病的有益作用。益生菌通过调节肠道微生物群组成、增强肠道屏障功能和促进粘膜免疫来保护宿主免受病毒感染。

有益菌可以抑制诺如病毒

此外，它们通过竞争性排斥来干扰病毒与其靶细胞的结合，通过阻断病毒受体和结合表面的病毒来促进它们在粪便中的消除。

一些肠道微生态制剂抑制诺如病毒的证据：

Bifidobacterium adolescentis的存在抑制了体外人诺如病毒与上皮细胞的粘附。

类似地，干酪乳酪杆菌(Lacticaseibacillus casei)和Escherichia coliNissle 1917损害了GI.1P颗粒对HT-29细胞的附着。

在另一项研究中，用Lacticaseibacillus rhamnosus GG和Escherichia coli Nissle 1917定植的新生猪感染了GII.3和GII.4基因型的人类诺如病毒，观察到病毒粪便脱落低于检测极限，表明这种细菌的定植对诺如病毒感染有显著抑制。

部分细菌对轮状病毒也有抗性作用

至于轮状病毒，Escherichia coli Nissle 1917 似乎通过调节免疫反应减少了无菌猪的腹泻。

细菌鞭毛蛋白对轮状病毒感染有效，因为它诱导产生白细胞介素22和白细胞介素18。

Ruminococcus gauvreauii，一种从人胆汁中分离的细菌，因此可能存在于轮状病毒感染部位(小肠),可以结合轮状病毒。这种结合可能是由细菌表面存在的组织血型抗原介导的。

进一步实验证明Ruminococcus gauvreauii在体外干扰轮状病毒感染，因为在它的存在下发现病毒感染性降低了三分之二，证明了这种细菌的抗轮状病毒作用。

促进病毒感染的细菌

尽管有关于肠源性细菌在抑制病毒感染中的作用的重要证据，但一些研究认为微生物群在促进病毒感染中的作用。

当使用脊髓灰质炎病毒、呼肠孤病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒感染无菌或抗生素治疗的小鼠时。观察到与微生物定居的小鼠的感染相比，感染发生了实质性的减弱。将肠道微生物重建到抗生素治疗的小鼠中足以恢复脊髓灰质炎病毒的致病性。

部分肠道菌群会增强病毒致病性

与对照组小鼠相比，抗生素治疗组的肠道呼肠孤病毒滴度显著降低。当使用抗生素治疗或无菌小鼠时，轮状病毒和诺如病毒也报告了类似的发现，表明一部分微生物群增强了多个肠道病毒家族的致病性。

肠道微生物群可以通过几种机制直接促进肠道病毒复制，包括稳定病毒颗粒和促进病毒附着于宿主细胞。

细菌影响抗病毒免疫反应，导致病毒传染性和致病性增强

通过改变抗病毒免疫反应，间接增强肠道病毒的感染。受益于微生物群的几种肠道病毒结合细菌表面多糖，导致病毒传染性和致病性增强。当脊髓灰质炎病毒和其他微小核醣核酸病毒科成员与脂多糖结合，可以观察到在高温和稀释的氯漂白剂存在下热稳定性和抗失活性的增加。

诺如病毒与肠道微生物群成员的相互作用已经得到证实，包括：

阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)；

大肠杆菌（Escherichia coli）；

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）。

组织血型抗原介导菌群与病毒的作用

这些相互作用是通过这些细菌表面表达的组织血型抗原介导的，尽管已有报道称诺如病毒可结合微生物群中广泛表达的其他碳水化合物残基。在体外，人诺如病毒能够在组织血型抗原包被的细菌存在下感染B细胞，并且如果细菌不存在，在该模型中观察到病毒复制的减少。

如果细胞与阴沟肠杆菌一起孵育，B细胞的感染会恢复，这表明病毒颗粒与组织血型抗原包被细菌的结合能够将病毒摄入宿主细胞。

还观察到，表达组织血型抗原的细菌，如一些大肠杆菌菌株，在热处理过程中保护诺如病毒，如食品加工过程中完成的一种，促进其传播。

在具有移植的人类肠道微生物群的共生猪中进行的实验表明，人类诺如病毒GII.4/2006b菌株的复制受到微生物群的刺激，这增加了脱落滴度和持续时间；在抗生素治疗的小鼠中的实验表明，消除微生物群可防止小鼠诺如病毒CR6菌株的持续感染。

有人认为，肠道微生物群限制了依赖干扰素λ的先天免疫，从而允许诺如病毒持续存在。

肠道微生物群影响病毒的其他方式

以婴儿为供体的粪便材料移植在模型中没有限制传染性，这表明供体的微生物群不能控制该模型中的轮状病毒感染，并且该过程需要小鼠自身细菌。

尽管不能排除取决于宿主和病毒株的差异，但所有这些数据都表明微生物群是限制轮状病毒复制的主要因素。

维生素A通过影响乳酸杆菌丰度加强抗诺如病毒的作用

关于微生物群对诺如病毒传染性的数据较少。流行病学研究表明，补充维生素A有抗诺如病毒的作用。

对小鼠诺如病毒的研究表明，补充维生素A后，小鼠肠道乳酸杆菌的数量增加，并且假设这些细菌的抗病毒作用（在体外对RAW264.7细胞进行了证明）可以减少诺如病毒感染。

胆汁酸丰度影响病毒的感染

如上一节所述，其他动物模型和诺如病毒的使用表明微生物群在该病毒群的复制中具有积极作用。

然而，需要注意的是，对抗生素治疗小鼠进行的最新和详细分析表明，尽管微生物群增强了肠道远端区域的小鼠诺如病毒株MNV-1感染，但它限制了近端小肠的感染性。

这种效应的区域化是由取决于肠道位置的胆汁酸受体的明显丰度介导的，胆汁酸受体参与触发近端肠道细菌增强的抗诺如病毒IFNλ反应。因此，小肠中胆汁酸的微生物修饰对不同肠道位置的小鼠诺如病毒感染有影响。

用梭状芽胞杆菌（Clostridium scindens，一种已知能将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的细菌，在抗生素治疗的动物中被降低）接种抗生素治疗动物，恢复了近端小肠中的病毒抑制作用，尽管它不会增强远端肠道的感染。

免疫调节正在成为这一现象的基础机制，并扩展到不针对肠道的病毒。特定的细菌类群也被描述用于预防病毒性疾病，如小鼠脑心肌炎病毒全身感染，其中抗生素治疗也加剧了感染。

经黏液真杆菌可以限制病毒复制

与其他测试的肠道细菌相反，在肠道微生物群成员中，发现了经黏液真杆菌属（Blautiacoccoides）是一种能够限制单克隆小鼠全身脑心肌炎病毒复制的细菌。在携带经黏液真杆菌属的动物中，巨噬细胞诱导IFNβ的能力得以恢复，IFNβ可抵抗脑心肌炎病毒。

注意：I型干扰素（IFNβ）在对抗病毒病原体的反应中起着关键作用。缺乏细菌会导致较弱的先天免疫反应，其特征是IFNβ的低表达，这阻碍了有效的巨噬细胞抗病毒反应。

一些细菌成分或衍生代谢物通过产生IFNβ参与引发宿主对呼吸道病毒的先天免疫，例如来自拟杆菌在流感感染中或乙酸盐(以及丙酸盐或丁酸盐),其本身能够在小鼠的肺中诱导IFNβ反应，并在补充到饮用水中时保护它们免受呼吸道合胞病毒的感染。

白细胞介素在对抗轮状病毒中起重要作用

上述研究证实了微生物群对肠道病毒感染以及其他非肠道病毒的影响。然而，对于轮状病毒和诺如病毒来说，其发生的机制还不清楚，需要新的研究来获得关于它们的知识。

识别细菌鞭毛蛋白的TLR4和炎症体的NLR-C4成分对于白细胞介素22和白细胞介素18的产生是至关重要的，白细胞介素22和白细胞介素18在对抗轮状病毒中是重要的。

研究表明，微生物群的减少导致白细胞介素22的产生减少，并且通过施用白细胞介素22可以实现针对轮状病毒的保护。

在这种情况下，白细胞介素22介导的保护不涉及干扰素，因为在缺乏转录因子STAT1的小鼠中也发现了干扰素，STAT1增加了干扰素刺激基因的表达。

微生物通过免疫球蛋白限制感染

微生物群可以用来限制感染的另一个可能的机制是分泌型免疫球蛋白A (sIgA)。免疫球蛋白A分子被分泌到肠腔中，在那里它们附着抗原并作为粘膜防御的**道屏障。

肠道微生物群已被证明能够调节免疫球蛋白的产生，并且肠道中的IgA水平在无菌小鼠中显著降低。