富玛特生物科普——整个生命周期的粪便微生物群移植：平衡功效、安全性和创新

粪便微生物群移植（FMT）是一种快速发展的疗法，旨在将患者的生态失调微生物群与健康个体的有益粪便微生物群重建。FMT 对儿童和成人复发性艰难梭菌感染的有效率非常高。虽然FMT的并发症已有报道，但通常认为它是一种安全的手术。FMT的新适应症正在研究中，希望最终它可能对各种疾病有用。然而，随着这一领域的不断发展，有必要考虑整个生命周期的有效性、安全性和创新。裂变材料传播条约存在独特的关切，因为它涉及儿童、成人和老年人。在本综述中，我们试图更新临床医生，研究人员和监管机构，在我们推进这种创新疗法时，这些因素必须如何在生命周期中平衡。

肠道微生物群代表了生活在我们胃肠道内的微生物群落。这些生物由细菌、病毒、真菌、原生动物和古细菌组成，在人类健康和疾病中起着关键作用。肠道微生物群的不健康破坏会导致肠道生态失调，这与多种疾病有关，从炎症性肠病（IBD）到代谢综合征，这导致医生和研究人员寻找恢复微生物健康和体内平衡的治疗方法。

在过去 20 年中，随着艰难梭菌感染 （CDI） 发病率的上升，恢复性方法的必要性变得更加紧迫。在许多情况下，对CDI的易感性是由于暴露于导致肠道生态失调的抗生素。这损害了定植抗性，这是微生物群抑制艰难梭菌定植的能力.此外，治疗CDI的经典抗生素治疗可以使肠道微生物群的损伤**化。这为复发性艰难梭菌感染 （rCDI） 奠定了基础，20%–30% 的患者.粪便微生物群移植（FMT）的出现主要是为了应对这一挑战，并已被证明可以修复抗生素损伤并恢复对艰难梭菌的定植抗性.

FMT涉及将粪便微生物群从健康个体输送到患者，目的是恢复肠道中健康的微生物群落。美国食品和药物管理局（FDA）目前保持执法自由裁量权政策，允许FMT仅用于治疗对标准疗法无反应的CDI，而无需研究性新药申请.这项2013年的政策使临床医生摆脱了与研究性新药相关的监管文书工作的负担，并使CDI患者能够获得FMT治疗。通过本综述，我们希望向临床医生、研究人员和监管机构介绍FMT的有效性、安全性和创新性，重点是如何在生命周期内平衡这些因素.

口蹄类药物的功效

   FMT对rCDI的有效性已经得到充分证实。2013 年发表了**项评估 FMT 治疗 rCDI 的随机对照试验，结果表明，81% 接受 FMT 的患者的艰难梭菌消退，而接受标准抗生素治疗的患者为 31%.治疗组和对照组之间的这种显着差异导致试验提前停止。此后发表了几项描述FMT治疗rCDI的研究，有效性达到80%-90%.FMT 也用于重度或暴发性 CDI，最近的系统评价和荟萃分析报告的 4 周缓解率为 88%.

   其他研究已经开始检查FMT对rCDI以外适应症的作用。据报道，其疗效可用于多种疾病，包括代谢综合征、功能性胃肠道疾病、抗生素耐药性感染和 IBD.对于溃疡性结肠炎（IBD 的一种亚型），已经发表了几项双盲随机对照试验，最近的一项荟萃分析显示，FMT 的临床和内镜缓解率为 30.43%，安慰剂为 9.82%（比值比 4.11;95% 置信区间 2.19–7.72）.这些有效率低于rCDI的有效率，但提供了初步证据表明FMT最终也可能对其他疾病有用。也就是说，FMT的效用不一定适用于所有微生物群相关疾病，显然需要支持其用于特定疾病的临床试验。

口蹄疫的安全性

   一些研究已经回顾了FMT后不良事件（AE）的发生率。一项纳入所有年龄段受试者的系统评价报告称，FMT 后的 AE 率为 28.5%.然而，大多数AE包括轻度至中度问题，如腹痛、肠胃气胀、大便频率增加、呕吐和发热，这些问题通常是自限性的。严重的AE很少见，在确定的44例（5%）中，只有2例与FMT明确相关。这些研究表明，FMT对于rCDI患者通常是一种安全的手术。

   尽管FMT的总体安全性得到了很好的支持，但也有严重并发症的报道。这些严重的AE，如误吸和肠穿孔，通常与程序有关。FMT可通过上消化道（鼻胃管/鼻十二指肠管或上消化道镜检查）或下消化道（灌肠或结肠镜检查）进行，每种方式都有一些固有的风险。既往综述表明，上尿路 FMT 递送，尽管没有试验直接对此进行研究。最近的一项儿科研究通过鼻胃管对42名儿童进行了 FMT，并将呕吐描述为**的术后并发症 （13%）.FMT直接给药到胃中对某些群体有额外的风险;例如，对于有误吸风险的医学复杂患者，FMT 可能不是一个可行的选择。通过胶囊给药FMT是一种新兴的低侵入性递送粪便底物的方法，可以克服所描述的一些程序风险.

   FMT也关注感染传播，尽管一些研究表明，通过FMT感染的风险很低，即使在免疫功能低下的患者.尽管如此，供体筛查方案仍在不断发展，并适应我们不断增长的经验和新出现的感染。在报告了 FMT 相关产超广谱 β-内酰胺酶产大肠杆菌菌血症病例后，包括 1 名患者，FDA 建议对粪便进行强制性检测，以检测常见的多重耐药微生物.最近，FDA建议增加供体筛查和检测方案，以降低严重急性呼吸综合征冠状病毒2和猴痘通过FMT传播的风险 .患者和家属的知情同意书应包括有关耐多药微生物、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 和猴痘.

也许提供者和患者必须考虑的FMT最困难的风险与将微生物群介导的疾病传播给接受者的理论可能性有关。现在，许多慢性疾病都与肠道微生物群有关，从神经精神疾病到自身免疫性疾病再到肥胖症.FMT后患者的慢性疾病（如类风湿性关节炎、干燥综合征、特发性血小板减少性紫癜、周围神经病变和肥胖）的报告加剧了对FMT实际上可能在接受者中诱发此类疾病的担忧.然而，目前没有证据表明FMT会导致这些疾病。最终，将需要来自前瞻性研究的更可靠、更长期的安全性数据。这将由美国胃肠病学协会领导的粪便微生物群移植国家登记处等登记处促进，该登记处将在移植后 10 年内研究 4，000 名患者 FMT 的短期和长期风险.

粪便微生物群移植创新

   FMT是创新疗法的缩影;在中国古代首创，用于治疗食物中毒，它具有通过操纵肠道微生物组来治疗疾病的巨大治疗潜力。FDA 认为 FMT 既是一种生物制剂，也是一种药物;然而，其动态和可变的组成要求在开发和审批过程中应用新的镜头。在目前的形式中，FMT徘徊在公认的，广泛使用的疗法和创新但实验性的治疗之间。尽管有可靠的临床数据支持其对复发性和难治性艰难梭菌的疗效，但FMT在包括美国在内的许多国家仍被认为是研究性的。事实上，FDA发布的执法自由裁量权政策部分是由CDI患者及其提供者.因此，FMT没有遵循标准的药物开发途径，这增加了其创新性。

   FMT代表了一类全新的疗法，它需要开发一个新的药理学分支，其中包含医学中仍然陌生的概念和科学.它需要更新疾病的基本细菌理论，并认识到整个微生物群落而不是单一病原体可以驱动疾病发病机制。需要详细的研究来表征供体微生物沿胃肠道内不同隔室的分布（例如，小肠与结肠和粘膜粘附与管腔微生物群）。考虑本土微生物群的结构也很重要，这种结构在患者之间及其对供体微生物群的接受程度差异很大。

    FMT是提供活细菌产品（LBP）治疗疾病的最基本和最直接的方法。也就是说，有许多新的LBP处于不同的发展阶段。RBX2660是一种来源于人类粪便.最近的一项评估这种LBP预防rCDI能力的III期随机，双盲，安慰剂对照试验显示成功率为70.4%（n = 180），而安慰剂的成功率为58.1%（n = 87）。另一种产品SER-109是由厚壁菌孢子（28).本品的一项 III 期随机、双盲、安慰剂对照试验显示，LBP 组 12% （n = 89） 的 CDI 复发，而安慰剂组 （n = 93） 为 40%。值得注意的是，由于严格的入组标准.此外，这些安慰剂对照试验不允许LBP之间的比较，因此缺乏比较疗效数据。因此，尽管这些结果很有希望，但仍需要进一步严格的受控和务实的临床试验，并具有有意义的长期终点。确定的微生物联盟可能最适合需要恢复特定疾病中缺失的特定功能而不是修复大量微生物组的条件。对于后者，FMT可能仍然是一种理想的治疗方法。特别是，使用来自精心挑选的健康供体的粪便的FMT通常会降低儿童和成人rCDI中抗生素耐药基因的总体负担.生态失调的这一方面可能无法通过定义的微生物联盟来解决，该联盟旨在作为从rCDI中恢复的桥梁。

   最后，人们对治疗多种消化系统疾病的营养策略越来越感兴趣。FMT和机械性饮食的组合开始在临床试验中探索，并在溃疡性结肠炎（33,34);这些可能会用于其他疾病，包括rCDI。根据作者的经验，患者了解饮食的重要性，因为它与微生物群健康有关，并在接受FMT后经常询问饮食说明。这个问题与所有LBP有关，当然值得更多关注。

儿科问题

     CDI经常被描述为老年人和体弱者的疾病，但近几十年来，儿童CDI的发病率急剧增加.此外，尽管重度CDI在儿科人群中不太常见，但rCDI发生在20%-30%的儿童中，与成人.由于这些原因，在过去十年中，儿童CDI使用FMT的情况有所增加。

    迄今为止，尚无随机对照试验评估FMT在儿童CDI中的应用。因此，大多数方案都是从成人数据或回顾性儿科研究中推断出来的。一项回顾性研究纳入了 335 例接受 FMT 治疗 CDI 的儿科和年轻成人患者，结果显示成功率为 81%，如果重复 FMT.较小的儿童案例研究报告了类似的成功率，平均为80%-90%，反映了成人的成功率。然而，与成功相关的因素在成人和儿童之间可能有所不同。在335名儿童的儿科队列中，使用新鲜粪便与冷冻粪便的患者更有可能成功进行FMT（比值比2.66;95%可信区间1.04-1.39），而先前的成人随机对照试验尚未发现使用新鲜与冷冻样本之间存在显着差异.对此的潜在解释包括在冻融循环期间发生的微生物组改变，这可能在儿童中更为关键，或者关于供体和受体之间年龄匹配的问题，使用粪便库（**成人）与确定的家庭（父母和兄弟姐妹）相比，年龄匹配可能更大。

一般来说，儿童FMT耐受性良好，并发症不常见。Nicholson等人表明，335例患者中有17例（5.1%）在FMT后出现AE，其中只有2例（0.6%）根据专家共识被认为与FMT相关.因此，小儿 FMT 的 AE 发生率似乎低于成人所描述的。然而，长期安全问题在儿童中尤其重要，其中微生物、代谢和免疫变化可能会持续一生。由于长期安全性数据有限，儿科FMT的**筛查过程和最合适的供体尚未确定。

    最后，重要的是要注意，大多数新的LBP并没有在整个生命周期中得到研究。不幸的是，目前的研究集中在年轻人和中年人身上，不包括老年人和年轻人。这对儿童来说尤其成问题，因为药物批准过程通常需要额外的 8-10 年;简而言之，这些LPB在一段时间内不会立即被批准用于儿科患者。此外，许多通过I期和II期临床试验进行研究的微生物疗法是通过口服胶囊或灌肠剂使用给药的，这限制了它们的儿科应用，并且没有专门的儿科LBP试验正在进行中。

成人/长者关注的问题

   高龄是公认的CDI和rCDI危险因素，与衰老相关的肠道微生物组和代谢组的变化与已知的艰难梭菌定植抵抗机制一致.年龄较大与关键细菌类群的相对丰度降低有关，包括螺旋体科、瘤胃球菌科和拟杆菌，已被证明与 FMT 后的 rCDI 治愈相关 .此外，年龄较大与较低浓度的次级胆汁酸和短链脂肪酸有关，后者在艰难梭菌生命周期和防止艰难梭菌定植.这些变化可能是衰老的内在因素，也可能是由与年龄较大的多种因素引起的，例如抗生素负担加重、饮食受限和体力活动减少。在最近的一项多中心观察性试验中，高龄（≥65 岁）被指出是 rCDI.对决定FMT成功的因素的机制理解对于优化治疗至关重要，可能通过改变给药方案和/或使用辅助饮食措施来支持细菌分类群，这些细菌分类群对CDI的保护作用**。

   尽管FMT给药的多种途径是可能的，但在患者的风险和益处方面，它们并不完全相同。结肠镜检查的手术相关风险随着年龄的增长而增加，而诊断益处降低。结肠镜检查可能是年轻成人 FMT 给药的首选方法，因为该患者群体中潜在 IBD 的患病率要高得多.事实上，在年轻成人中，仅用抗生素治愈rCDI应该引起对潜在IBD的怀疑。然而，在大多数情况下，IBD已经存在，在这种情况下，在FMT时记录其活动仍然有帮助，因为它可以为FMT后的IBD管理提供信息。当医生和患者在结肠镜和口服胶囊FMT之间进行选择时，大多数治疗都是使用口服胶囊进行的，因为它们很方便.值得注意的是，老年患者的淋巴细胞性结肠炎患病率较高，当 rCDI 症状未能消退时，尤其是在艰难梭菌去定植后，应考虑这一诊断。

医学合并症是确定个体患者**治疗策略的重要考虑因素。年龄较大的 rCDI 患者群体的神经肌肉疾病患病率较高，包括卒中、脊髓损伤、多发性硬化症和其他.在准备用泻药进行结肠镜检查时，这些情况可能会带来沉重的负担。另一方面，老年患者的药丸吞咽困难患病率也更高，这可能妨碍通过口服胶囊输送FMT。FMT 灌肠是结肠镜给药的另一种替代方法，可用于医学上复杂的成人患者或重度 CDI.考虑患者的整个传染病史也至关重要。当患者非 CDI 抗生素负担高时，FMT 的获益可能微乎其微。例如，许多 rCDI 患者是复发性尿路感染.在这些患者中，使用酸化剂（例如乌洛托品）和维生素 C 以及通过保留肠道的抗生素方案治疗散发性单纯性尿路感染.然而，在没有限制FMT后抗生素暴露的计划的情况下，维持患者长期每日万古霉素抑制方案可能是合理的。

粪便微生物群移植未来方向

   FMT的出现开辟了医学治疗的新领域。虽然最初是一个粗糙的程序，但它正在被更标准化的产品配方所取代，这些产品在专用设施中生产，进行严格和全面的供体测试，遵循良好生产规范协议，并确保一致的剂量。这些要素构成了进行严格临床试验的关键步骤，这对于优化给药方案是必要的。不幸的是，基于FMT产品的随机、安慰剂对照试验在很大程度上排除了高龄和儿童年龄的患者，以及患有各种医学合并症.基于FMT的产品的开发人员必须在临床试验中考虑这些不同的年龄组。

   基于FMT的商业产品进入市场的预期也将带来新的道德挑战，需要仔细考虑。首先，基于FMT的产品的生产规模扩大涉及扩大人类粪便供体招募。相对于献血者而言，对这些个体的要求要繁重得多，因为需要连续数月的临床监测，并且需要在收集设施中产生粪便。此外，增加捐赠者招募的金钱诱因也可能损害捐赠粪便的安全性，因为捐赠者可能不太愿意透露他们的病史和传染病风险因素。这个问题在血库中得到了很好的认可，但迄今为止在商业FMT制造中很少受到关注。

   希望基于FMT的商业产品的到来将改善许多rCDI患者获得这些治愈性疗法的机会。然而，如前所述，并非所有患者都能获得这些商业产品，尤其是那些处于生命周期两端的患者。此外，如果这些产品的价格过高，则可能会因报销挑战而限制访问。鼓励非营利性替代品可以缓解这个问题，但可能会面临制药和药物开发行业的阻力。尽管存在这些财务和可及性挑战，但希望基于FMT的疗法在患者护理方面的明显改善将吸引更多投资到下一代活体生物治疗药物的研发中，这将使我们的患者面临的更大范围的临床问题受益。

用FMT和其他LBP靶向肠道微生物群代表了医学的新治疗前沿。这些新颖的疗法挑战了既定的药物开发范式，包括传统的发现途径、监管框架和机械理解所需的科学。医疗保健提供者、研究人员和监管机构必须更好地了解开发这些新颖且有前途的疗法所涉及的挑战。重要的是，不能以一刀切的范式来看待LBP。相反，严谨的研究和考虑到本综述中讨论的寿命因素的个性化方法对于未来安全有效地使用这些疗法至关重要。