肠道菌群失衡如何影响神经发育和行为

越来越多的证据表明，肠道微生物群作为肠-脑轴的重要介质在人类健康中起着重要作用。肠道微生物谱的改变与自闭症、抑郁症和精神分裂症等精神疾病的易感性增加有关。然而，这种关联背后的细胞和分子机制尚不清楚。在这里，我们用抗生素修饰了新生小鼠的肠道微生物组，发现肠道微生物的改变通过减少成年神经发生和突触传递的长期增强，以及改变海马基因表达谱来诱导行为障碍。正常肠道菌群重建对生态失调小鼠的成年神经发生和行为缺陷均有治疗作用。

此外，我们的研究结果表明，循环代谢物的变化介导了肠道生态失调对海马可塑性和行为结果的影响。4-甲基苯酚是一种由肠道细菌产生的小芳香代谢物，升高血清可诱导自闭症谱系障碍(ASD)样行为障碍和海马功能障碍。总之，我们的发现表明，生命早期肠道生态失调及其相关代谢物的变化有助于海马功能障碍和行为障碍，因此强调了微生物介导的治疗精神疾病的潜在疗法。

精神疾病和胃肠道疾病之间的高合并症揭示了肠道和大脑之间意想不到的联系。越来越多的证据表明，肠道微生物群是肠-脑双向相互作用的关键调节器。微生物群的内稳态与神经发育和大脑功能有关，特别是与行为和情绪处理有关，如焦虑和抑郁样行为、压力相关反应、恐惧相关行为。值得注意的是，微生物群衍生的代谢物和共代谢物被认为是微生物群中枢神经系统(CNS)信号传导的重要介质，包括短链脂肪酸、血清素和色氨酸衍生的化合物。目前，肠道微生物群组成的改变与几种精神疾病有关，如阿尔茨海默病、自闭症、抑郁症和精神分裂症。然而，肠道生态失调是否在这些疾病的发病和恶化中起关键作用仍不清楚。

出生后阶段的神经发育与微生物群的建立和成熟相似，因此，肠道微生物群发育的紊乱有可能显著影响神经发育，并增加精神障碍的易感性。先前的研究表明，母亲的饮食、压力和感染与自闭症、焦虑和精神分裂症有关;一项辅助队列研究表明，婴儿肠道微生物群组成与社交和精细运动技能有显著相关性。越来越多的证据表明，完全缺乏肠道细菌会降低血脑屏障的完整性，Citation10会减少焦虑和抑郁样行为，Citation11会导致社会认知障碍，Citation12会导致前额叶皮层、Citation13海马、Citation14和杏仁核的分子变化。海马体是大脑中学习、记忆和情绪调节的关键区域，特别容易受到包括肠道生态失调在内的内外刺激的影响。临床研究表明，一些精神和神经退行性疾病都伴有海马功能的损害。新兴研究表明，肠道微生物群与成人神经发生、激活和海马可塑性有关。例如，GF小鼠海马体积增加(10%)，成年海马神经发生增加(Citation17)，海马mRNA表达改变。尽管GF小鼠研究已经为肠道微生物组在调节中枢神经系统功能中的作用提供了重要的见解，但鉴于GF小鼠的无菌喂养条件和不成熟的免疫系统，它们显示出有限的翻译等效性。因此，迫切需要通过引入现实世界的侮辱来建立早期生态失调与大脑疾病之间的直接因果关系，进而揭示这种关联的细胞和分子机制。

生素干预可能为我们提供这样一个选择，因为抗生素是婴幼儿最常用的处方药，被认为是人类早期生态失调的最重要原因。新兴的流行病学研究表明，在生命的**年接触抗生素后，肠道微生物群的变化与过敏、哮喘、肥胖和认知能力低下的风险增加有关。此外，发现新生儿摄入益生元对海马生理、大脑发育和行为有长期影响。出生后的早期生活不仅是神经发育易感性的关键窗口期，也是肠道微生物群相关脑疾病治疗干预的**时期。因此，未来的工作应该集中在揭示生命早期微生物与中枢神经系统相互作用的生物学基础上。

在本研究中，使用临床广泛使用的两种抗生素氨苄西林(Amp)和万古霉素(Van)建立了肠道生态失调小鼠模型。研究表明，微生物群的破坏会导致类似焦虑的行为、社交新颖性和空间记忆受损。行为障碍与成人神经发生减少、突触可塑性降低、海马基因表达和血清代谢物改变密切相关。正常肠道菌群的重建挽救了行为缺陷。最后，我们发现增加细菌代谢物4-甲基酚(对甲酚)的血液水平会导致自闭症谱系障碍(ASD)样行为障碍和海马功能障碍。

越来越多的证据表明肠道微生物群在神经精神疾病病理生理中的重要性。然而，二者之间的因果关系尚未建立。在这项研究中，我们发现早期肠道生态失调通过重塑血清代谢组来损害神经发育，并观察到血清4-甲基苯酚增加会导致asd样行为缺陷。出生后的早期生命是微生物群定植在小鼠和人类的关键时期。抗生素的广泛应用是导致生命早期生态失调的重要原因。此外，分娩方式、母乳喂养和饮食等多种因素也显著影响肠道微生物群的稳态。例如，与顺产分娩的婴儿相比，剖宫产分娩的婴儿肠道细菌多样性减少，患ASD和注意力缺陷的风险增加。西方饮食通过改变肠道微生物群而损害认知功能并增加焦虑。考虑到生命早期肠道微生物群的脆弱性和肠-脑双向相互作用，许多成人神经精神疾病的根源都在这个关键的发育窗口期，这并不奇怪。

在这里，我们的研究结果表明，一些细菌可能对人类健康和疾病特别重要。我们发现Alistipes,Megamonas, Desulfovibrio和Butyrimimonas在抗生素治疗小鼠中的丰度增加，而其他细菌如Dubosiella, Parasutterella和Faecalibaculum则呈现相反的趋势。巧合的是，在重度抑郁症、自闭症、记忆缺陷和胃肠道疾病患者中，这些细菌的特异性变化也被报道过。值得注意的是，这些细菌与生态失调小鼠的行为结果呈正相关或负相关。而正常微生物群的重建挽救了行为缺陷，表明肠道微生物群在调节中枢神经系统发育中的因果作用。微生物群的所有成员对宿主的影响并不相同，一些细菌可能通过特殊的机制影响宿主，如促进炎症和产生生物活性代谢物。因此，了解特定细菌群对大脑发育的影响将为临床干预和治疗与肠道生态失调相关的精神疾病铺平道路。

在这项研究中，我们证明了早期肠道生态失调会损害海马神经发生，而海马神经发生可以通过重建正常的微生物群来恢复。成人神经发生是调节大脑功能和行为的重要过程。成人神经发生的减少与一些精神疾病有关，如焦虑、抑郁和记忆丧失。据报道，神经发生是由多种内在和外在因素精心策划的，如炎症细胞因子、神经递质、身体活动和饮食摄入。此外，据报道，Ly6Chi单核细胞参与了abx治疗小鼠海马神经发生的调节。研究发现，膳食色氨酸的微生物代谢产物吲哚通过芳烃受体途径增加成人神经发生。慢性应激处理小鼠的肠道微生物群通过损害Trp代谢来减少健康小鼠的神经发生。在本研究中，肠道生态失调对神经发生的影响可能是由多个方面驱动的，如免疫细胞浸润和循环代谢物的变化。

综合所有数据，出生后的早期生活是肠道生态失调通过重塑血清代谢组学来损害神经发育的关键时期。研究结果强调了微生物代谢物在生命早期大脑发育和行为中的重要作用，并强调了微生物介导的神经发育障碍治疗的潜在疗法。然而，需要进一步的研究来揭示肠-脑通讯的确切机制，并研究特定细菌在大脑发育中的作用。