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Nat Commun|重大进展!首次发现可以感染休眠细菌的噬菌体发表时间:2024-02-02 08:41 在自然界中,大多数细菌仅依靠最低限度的营养来维持生命。当它们缺乏营养或受到应激时,会控制地关闭代谢,进入休眠状态。在这种休眠状态下,某些代谢过程仍在进行,使得微生物能够感知环境并对刺激做出反应,但生长和分裂被暂停。
这种休眠状态还保护细菌免受抗生素或噬菌体(一种专门捕食细菌的病毒)的侵害。噬菌体被认为是抗生素的可能替代品,因为抗生素已经因为抗药性的存在而不再(完全)有效。到目前为止,专家们一致认为,只有在细菌处于生长状态时,噬菌体才能成功感染细菌。 DOI:10.1038/s41467-023-44157-3
来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员开始怀疑,进化是否可能会产生一种专门针对休眠细菌的噬菌体,并能用于对细菌进行靶向治疗。从2018年开始,他们着手进行相关研究。如今,在一项新的研究中,他们发现尽管这类噬菌体相对较少,但确实存在。该研究结果于2014年1月2日发表在《Nature Communications》期刊上,标题为“Phage Paridecan kill dormant, antibiotic-tolerant cells of Pseudomonas aeruginosa by directlytic replication”。
这项研究的幸运发现发生在堆肥堆中。当苏黎世联邦理工学院的Alexander Harms教授和他的团队在2018年开始进行研究时,他们原以为在**年就能分离出大约20种能够攻击休眠细菌的不同噬菌体。但事实并非如此:直到2019年,Harms的博士生EneaMaffei才分离出一种以前未知的新病毒。这种病毒是从瑞士里恩市附近一个墓地中的腐烂植物材料中发现的,它能感染并消灭休眠细菌。Maffei表示,“这是文献中**种能攻击休眠细菌的噬菌体。”Harms补充道,“然而,考虑到噬菌体的数量之大,我一直坚信,在进化过程中肯定存在能攻击休眠细菌的噬菌体。”他们将这种新的噬菌体命名为Paride。
这些研究人员发现,所发现的噬菌体可以感染铜绿假单胞菌,即在许多环境中常见的细菌。该细菌的多个菌株存在于水体、植物、土壤和人体内。在人体内,某些菌株可以引起严重的呼吸道疾病,如肺炎,严重时甚至可导致死亡。
然而,尚不清楚这种新型噬菌体是如何出其不意地消灭休眠的铜绿假单胞菌的。研究人员猜测,这种病毒可能使用一种特殊的分子机制唤醒该细菌,并利用其细胞增殖机制进行自身增殖。不过,具体的实现机制仍不得而知。
因此,这些研究人员的目标是阐明这种唤醒机制的基因或分子,并在此基础上开发出能够接管此唤醒过程的物质。然后,可以将这种物质与适当的抗生素结合使用,从而完全消灭细菌。Harms表示:“我们刚刚开始,我们还知之甚少。”
进行初步测试的结果显示,将Paride噬菌体与一种名为美罗培南(meropenem)的抗生素配对使用效果良好。该抗生素会破坏细胞壁的合成,因此只会干扰不会损害噬菌体的细胞过程。该抗生素对休眠细菌没有影响,因为这些细菌不会合成新的细胞壁。 Paride是一种新的铜绿假单胞菌噬菌体,可以在深度休眠的宿主细胞上复制。图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44157-3
在细胞培养皿中的测试显示,这种新的噬菌体能够杀死 99% 的休眠细菌,只有 1% 的细菌存活。只有当Paride 噬菌体和美罗培南结合使用时,才能完全消灭细菌培养物,尽管后者本身没有任何可检测到的效果。
在与巴塞尔大学医院医生Nina Khanna合作进行的另一项实验中,Maffei在患有慢性感染的小鼠身上测试了这种组合。无论是单独使用这种噬菌体还是这种抗生素,都未见特别显著的效果。然而,结果表明,这种噬菌体和抗生素之间的相互作用在活体内也非常有效。Maffei 表示,“这表明,我们的发现不仅仅是实验室的现象,也可能具有临床意义。”
尽管如此,多年来,专家们一直在深入讨论噬菌体疗法的潜力。科学家们希望有一天能够用噬菌体替代已经失效的抗生素。然而,由于缺乏全面的研究,这种方法仍然没有得到广泛应用。Harms指出,“目前我们所看到的大多是个案研究。”
瑞士阿斯特里德王后军事医院的研究表明,这种疗法能够改善四分之三患者的病情,并可消灭61% 的细菌。然而,这也意味着,十名患者中有四名无法通过噬菌体疗法清除致病菌,尽管这些细菌在实验室中对噬菌体敏感。Harms解释道,“这可能是因为体内许多细菌处于休眠状态,尤其是在慢性感染的情况下,因此噬菌体无法穿透它们。”休眠细菌在感染非耐药菌株时也可能发挥重要作用。
Harms继续解释,“在感染的情况下,了解相关细菌的生理状态显得非常重要。这样才能有针对性地使用合适的噬菌体和抗生素。然而,在选择合适的噬菌体进行特定治疗之前,你需要确切地了解噬菌体如何攻击细菌。由于我们对噬菌体了解还不够,因此还没有达到这一点。”
因此,在未来几年里,这些研究人员将对这种新的噬菌体进行深入研究,以精确了解其如何唤醒细菌、感染细菌并使其对抗生素产生易感性。 上一篇肠道菌群失调有哪些症状
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