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你体内强大的战斗力——Science子刊揭示肠道微生物组如何响应并适应抗生素暴露

发表时间:2024-02-18 09:51

众所周知,抗生素是用于治疗细菌感染的药物,通过杀死细菌或抑制其繁殖来消除感染。研究表明,人体在接受抗生素治疗后,胃肠道(GI)微生物组会发生变化,包括促炎性微生物群的增加以及引起腹泻等不适症状。然而,目前对于GI微生物组如何恢复到治疗前的状态的研究还相对较少。

最近,来自麻省大学医学院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员在《Science Translational Medicine》上发表了题为“Commensalantimicrobial resistance mediates microbiome resilience to antibioticdisruption” 的研究成果。研究人员通过对临床队列的检查,纵向研究了耐多药(MDR)结核病(TB)抗生素治疗对肠道微生物组的长期影响。尽管治疗严重破坏了患者肠道微生物群的稳定性,但在治疗完成后的6至24个月内,非致病性细菌开始重新繁殖,并逐渐恢复到治疗前的状态。研究结果证实了药物作为一种选择性压力的影响,对微生物群的进化动态产生影响。

DOI:10.1126/scitranslmed.adi9711

MDR TB治疗会严重破坏粪便微生物组的分类和功能组成

本研究招募了24名MDR TB患者(13名男性和11名女性),其中大多数人之前的标准治疗均失败。图1A显示了患者粪便和血液样本的收集时间表,包括治疗前(第0天)、2周、1个月、2个月、6个月以及治疗完成时的样本。研究人员使用BACTEC培养阳性时间(TTP)来测量痰液中的TB细菌载量,并在图1B中显示,随着治疗的进行,抗生素显著减少了痰液中结核分枝杆菌(Mtb)的细菌量(P < 0.001)。

为了研究伴随MDR TB治疗的GI微生物组变化,研究人员对患者的粪便样本进行了宏基因组测序,以确定微生物的组成和基因含量。研究结果显示,在基线或治疗完成时采集的样本与早期样本(2周、2个月和6个月)之间,在物种和功能途径的丰度方面存在着显著的统计学差异。值得注意的是,微生物组多样性在治疗开始后的两周内迅速下降,表明广泛的细菌减少。此外,一些致病菌开始增加,如Klebsiella pneumoniae、Klebsiella varicola、Escherichia coli等。

图1. MDR TB治疗清除了患者肺部的结核杆菌,并导致微生物群的暂时性紊乱,而这种紊乱会在停止治疗后恢复

令人惊讶的是,如图1E所示,GI微生物组的整体多样性在治疗的后期反弹到治疗前的水平,大多数被抗生素耗尽的物种也在6个月时恢复到治疗前的基线水平,并且其代谢活力在治疗停止时几乎完全恢复(图1F),这表明微生物组具有惊人的恢复能力。

结核病的炎症消退是病原体清除和微生物组失衡之间相互作用的综合结果。

研究人员建立了计算模型,推导出病原体和微生物组之间的依赖性变化主导效应,即抗生素驱动的病原体减少伴随着常见炎症介质(如IFN-α、IFN-γ、IL-6等)、信号转导和转录激活子STAT3、信号传导通路TNF-α等的表达显著降低。具体而言,高丰度的梭菌属IV和XIVa(如D.longicatena, Erysipelatoclostridium ramosum等)产生大量的短链脂肪酸,与外周炎症途径的减少相关;而耐氧菌如Enterobacteriaceae的高丰度与外周炎症、免疫信号传导以及与结核病相关的基因富集相关联。


图2. 结核病状态与微生物组扰动、病原体杀灭情况的关联性

总的来说,研究分析结果显示,梭菌属IV和XIVa的丰度越高,与菌群失调相关的耐氧菌如Enterobacteriaceae的水平越低,结核病相关外周炎症的缓解速度就越快。此外,与治疗前(第0天)相比,MDR TB治疗显著富集了微生物组中的抗生素抗性基因(ARGs)。

研究人员观察到,在MDR TB治疗期间,患者的微生物组会恢复到治疗前的状态,其主要特征是梭菌目(Clostridiales)的恢复。通过分析患者治疗前后的Klebsiella和E. coli的宏基因组,研究人员发现治疗前和治疗中的Klebsiella和E. coli与基线相比存在显著的突变(通过SNP分析),包括多种膜转运蛋白如lsrA、mntB等。对于在治疗前存在但在治疗后迅速降低并恢复的弹性菌类,如Clostridia,它们显示出显著更高的SNP多样性。

研究数据有力地表明,抗TB药物的使用和细菌耐药性突变是细菌恢复力的关键。为了确定宏基因组内部多样性分析(MIDAS)发现的药物靶点突变是否普遍存在于微生物组中,研究人员使用了更敏感以单核苷酸变异为基础的inStrain方法,检测到许多变异,如ATP合成酶ε链和glpK等。这些数据提供了有力的证据,即使用抗生素会导致患者中广泛的耐药性突变,这表明抗生素耐药共生菌和病原菌的选择可能会影响长期抗生素治疗过程中微生物组的动态变化。最终,微生物组的恢复力可能是由于共生菌之间的竞争,即耐药性病原菌被更适合和更耐药的共生菌群所取代。

图3. 微生物群恢复力与共生菌出现抗菌药耐药性相对应

治疗结核病感染是人类历史上持续接受抗生素治疗时间最长的之一。研究结果证实,无论是在疾病状态还是健康状态下,微生物组的构成都对全身炎症的动态基调产生重大影响,比如Clostridia的高丰度会诱导抗炎状态,而Enterobacteriaceae的大量繁殖则会导致炎症加重等。

因此,微生物菌群的相对稳定对人体健康至关重要。研究人员发现,在持续的抗生素压力下,共生菌对长期微生物组动态平衡发挥着巨大的作用,这意味着共生菌具有潜在的超越病原菌的内在能力。如果它们能够在抗生素的选择性压力下进化,那么它们就有能力超越病原菌及其携带的抗生素抗性基因。


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