阿尔茨海默病能传染？已发现8例患者

研究人员发现了8名患有阿尔茨海默病的患者，他们似乎都受到了某种感染或影响。

除了各种程度的失忆问题，这些患者还出现了癫痫、痉挛性麻痹和语言障碍等症状…而所有这些问题似乎源自一种治疗方法，该治疗使用了人类尸体大脑组织。

近日，研究团队在《Nature Medicine》上发表了他们的调查结果。

在2017年到2022年期间，英国国家朊病毒诊所（NPC）接收了一批疑似感染朊病毒的患者，其中相继发现了8例高度怀疑患有阿尔茨海默病的患者。

阿尔茨海默病在临床上并不罕见，通常被分为家族性和散发性两种类型，但令治疗团队困惑的是，这8名患者均不符合这两种类型。

他们既没有家族遗传的情况，也不符合散发性阿尔茨海默病的特征：除了年龄较早地出现相关症状之外，他们还出现了癫痫、痉挛性麻痹和语言障碍等额外的神经系统特征。

然而，根据检查结果，这8名患者被确诊为阿尔茨海默病，即使他们的病因分类不符合标准。

所有患者都存在不同程度的语言障碍和失忆症状。其中，有5名患者完全符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）中关于阿尔茨海默病所致主要神经认知障碍的诊断标准，并在38至55岁之间出现了认知功能的改变；其余患者则存在不同程度的行为和人格改变。

图源：参考资料 1

针对存在生长激素缺乏的8名患者，研究团队初步推测出现认知功能障碍可能与童年期缺乏生长激素有关。然而，这种推测随后被否定。

即使排除了由于治疗肿瘤或其他先天性疾病导致的智力障碍可能性，研究团队评估后发现，在这8名患者中，仅有2名在儿童时期就存在智力障碍，这一点并不支持这一推断。

此外，导致生长激素缺乏的疾病也无法解释当前存在的问题。尽管生长激素缺乏可能导致认知功能下降，但这些患者在接受童年期生长激素补充治疗后，其认知功能一直维持正常，直至发病前一直处于成人水平。

研究团队还注意到，这些患者还患有与生长激素缺乏相关的颅底咽腔瘤、Russell-Silver综合征、视神经发育不良、髓母细胞瘤等疾病，但在查阅相关文献后，并未发现这些疾病与阿尔茨海默病或β-淀粉样蛋白（Aβ）病理学之间的关联。

除了上述观察以外，最令人困惑的是，这些患者具有阿尔茨海默病的生物标志物特征：Aβ沉积。Aβ免疫染色显示，患者的皮质和尾状核中频繁出现实质沉积物；脑膜、皮质和皮质下白质等部位均出现广泛的淀粉样血管病变；此外，在岛叶皮质中，过度磷酸化tau（AT8）免疫染色显示，全皮质斑块由神经纤维丝组成的致密网状结构、大量的前缠结、少量缠结和中等程度的神经炎斑块组成。

相关免疫检查结果，图源：参考资料 1

所有患者均在治疗过程中被传染，源头追溯至人类尸体大脑。

尽管阿尔茨海默病的确切病因尚未完全阐明，但其病理特征已清楚明了，即患者大脑中出现Aβ水平的升高或沉积、Tau蛋白和神经纤维缠结的形成，最终导致神经元及其突触的丧失。

然而，对于患者检测出的Aβ沉积，研究团队持谨慎态度：其中4名患者接受了颅脑放射治疗。对于患有原发性和转移性脑肿瘤的成人来说，在接受放射治疗后可能会出现Aβ沉积、导致轻度认知障碍和痴呆症，这与阿尔茨海默病无关。

然而，这种推测很快被推翻：这4名患者出现Aβ沉积，可能是因为在放疗后发生了急性放射损伤反应。虽然Aβ在急性期内迅速积累，但随着时间的推移会被清除。而这4名接受颅脑放射治疗的患者的Aβ沉积时间并不符合。此外，还有2名患者并未接受过放射性治疗。

排除了患者体内直接产生Aβ沉积的可能性后，研究团队将目光转向外源传播。

他们意外发现这8名患者因生长激素缺乏在童年时期接受过相同的治疗——人尸体垂体源生长激素（c-hGH）补充治疗。在1959年至1985年期间，英国至少有1848名患者接受了c-hGH治疗。

随后对患者使用激素的具体批次进行追溯和分析后，研究团队发现了大量的Aβ。这表明生长激素制剂中Aβ的污染引发了长期的致病级联反应，最终导致患者在多年后表现出类似阿尔茨海默病的症状。

相关溯源结果，图源：参考资料 1

在临床上，人尸体垂体来源的生长激素早在数十年前就被禁止使用。

尽管易于获得，取自人尸体的大脑垂体生长激素因带有朊病毒而曾经带来了灾难性后果：全球有超过200例医源性克雅氏病患者，这是一种致命的神经性退行性疾病，由于接受c-hGH治疗而感染朊病毒而导致。典型症状包括运动性失语、肌阵挛，并在短时间内迅速发展为痴呆、四肢瘫痪、癫痫，最终死于感染或中枢神经系统衰竭，通常在1年内。

c-hGH 的制备、使用过程

图源：参考资料 2

本次研究团队的发现，使人们产生了颠覆性的结论：c-hGH 治疗也可能传播 Aβ，从而导致阿尔茨海默病。

该团队在发表相关研究结果时强调，包含的患者是在几年内反复接触受污染的 c-hGH 后出现症状，而 c-hGH 治疗则在多年前即已经停止，目前并无证据表明 Aβ 可以在其他情况下传播。然而，需要进一步考虑对公共卫生的影响以及医源性阿尔茨海默病的一级预防。

与该团队同时期发表的研究中，德国退行性疾病中心的Mathias Jucker 教授表示：“阿尔茨海默病在人类中的传播是相当困难的，但像此次通过尸源性生长激素传播的情况可能并不罕见。”

“在准备手术器械、处理组织和实施治疗性生物制剂，尤其是人源性生物制剂时，应更加谨慎。”

参考文献：

1.Banerjee, G., Farmer, S.F., Hyare, H. etal. Iatrogenic Alzheimer’s disease in recipients of cadaveric pituitary-derivedgrowth hormone. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02729-2

2.Jucker, M., Walker, L.C. Evidence foriatrogenic transmission of Alzheimer’s disease. Nat Med (2024).https://doi.org/10.1038/s41591-023-02768-9