Science 重磅：临床试验证实，菌群移植增强癌症晚期患者治疗效果

随着微生物基因组学的进展，我们对人体共生微生物群的理解更加深入，使得“人类”的定义变得更加复杂。人类是由人体和人体共生微生物有机组合而成的超级生物体。

肠道微生物是人体共生微生物的主要组成部分，对人类的健康、体质、性格乃至寿命都有影响。因此，通过调整肠道微生物组成可能治疗某些疾病，如癌症。

一项发表在2021年2月4日《Science》杂志上的临床试验针对“粪便微生物移植对黑色素瘤患者免疫检查点抑制剂治疗效果”的研究。研究结果显示，一些最初对治疗无效的晚期黑色素瘤患者，在进行粪便微生物移植后开始对治疗产生反应。

这表明某些微生物可能影响癌症免疫治疗效果，或许未来可以引入这些微生物来改善对免疫治疗不敏感的患者的预后。

人体与肠道微生物细胞是构成人体的基本单位，一个成年人的细胞数量大约是数十万亿。而人体肠道内栖居的肠道菌群数量又有多少呢？答案是人体细胞数量的十倍！此外，肠道菌群的组成非常复杂，每个人体内大约携带有500-1000种不同种类的细菌。

肠道菌群实际上构成了另一个“你”。作为人体最庞大、最复杂的微生态系统，肠道微生物及其代谢产物不仅能够调节人体健康，还在膳食与宿主之间扮演着重要的桥梁角色。

维持健康的肠道菌群对人体至关重要。研究表明，肠道微生态的失衡与营养不良、肥胖症、糖尿病和癌症等疾病密切相关。肠道微生物的活动影响着人体的方方面面。

2005年，Eckburg等人通过宏基因组学研究发现，人体肠道微生物主要由厚壁菌、拟杆菌、变形菌和梭杆菌等组成，其中以拟杆菌和厚壁菌为主要优势菌群。值得注意的是，尽管人体肠道微生物的组成相似，但在不同宿主个体中，微生物类群的相对含量和菌株种类存在着巨大差异。

这也部分解释了为何不同个体在肥胖、糖尿病等疾病易感性以及癌症治疗方面存在差异。

肠道微生物与癌症治疗

肠道不仅是人体重要的消化器官，也是**的免疫器官。肠道微生物群落定居于人体肠道内，因此我们可以合理推测肠道菌群与人体免疫功能之间可能存在着密切联系。事实上，许多研究已证实了这一点。

2021年1月6日，美国约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心的研究人员在《Cancer Discovery》杂志上发表了题为“A pro-carcinogeniccolon microbe promotes breast tumorigenesis and metastatic progression andconcomitantly activates Notch and βcatenin axes”（一种促癌的结肠微生物促进乳腺肿瘤发生和转移，并同时激活Notch和β-连环蛋白通路）的研究论文。

这项研究在小鼠模型中发现，与结肠炎和结肠癌有关的一种微生物——产生肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF），可以定居在乳腺和肠道中。研究人员发现，这类微生物可以快速诱导乳腺上皮增生，并促进乳腺癌的发生和转移进程。

研究表明肠道内的微生物对人体免疫系统和癌症患者的治疗产生影响。先前的研究发现，将对药物有反应的小鼠肠道内的微生物转移给对药物无反应的小鼠后，免疫治疗开始显示出反应性。基于这些研究现象，美国国家癌症研究所的Giorgio Trinchieri博士及其团队进一步研究了肠道微生物群对癌症患者接受免疫治疗后的预后影响。他们认为改变肠道微生物群可能有助于提高免疫治疗药物的疗效，通过重新塑造肿瘤的微环境来增强药物的响应性。

菌群移植有助于改善免疫治疗应答

肠道既是主要消化器官，又是主要免疫器官，肠道微生物群居住其中，因此可以推测肠道菌群与人体免疫功能密切相关。2005年，Eckburg等人的研究表明，肠道微生物主要由厚壁菌、拟杆菌、变形菌和梭杆菌组成，其中以拟杆菌和厚壁菌为主。虽然肠道微生物在不同个体中存在巨大差异，但这解释了为何个体在疾病易感性和癌症治疗方面存在差异。维持健康的肠道菌群至关重要，肠道微生态失衡与多种疾病密切相关，活动影响着人体多个方面。

2021年1月6日，约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心的研究人员在《Cancer Discovery》杂志发表了题为“A pro-carcinogeniccolon microbe promotes breast tumorigenesis and metastatic progression andconcomitantly activates Notch and β-catenin axes”的研究。该研究发现，与结肠炎和结肠癌有关的微生物——产生肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF），可以在乳腺和肠道中生存。这类微生物能够快速诱导乳腺上皮增生，促进乳腺癌的发生和转移。

另有研究指出，肠道内的细菌和病毒群落能够影响人体免疫系统，并对癌症患者的化疗和免疫治疗效果产生影响。举例来说，先前的研究发现，对免疫治疗药物无反应的荷瘤小鼠，如果接受了对药物有反应的小鼠体内的某些肠道微生物，则开始产生反应。

这些研究也激发了美国国家癌症研究所（NCI）的Giorgio Trinchieri博士及其团队进一步探索肠道微生物群对癌症患者接受免疫治疗后的影响。

Giorgio Trinchieri表示，改变肠道微生物群可能会重新塑造肿瘤微环境，使其更有利于免疫治疗药物的响应。

为了测试来自免疫治疗敏感患者的菌群移植是否能提高不敏感患者的治疗效果，研究团队进行了一项针对晚期黑色素瘤患者的小型单臂临床试验，这些患者对免疫检查点抑制剂（派姆单抗或纳武单抗）的治疗没有反应。

为了提高试验的安全性和严谨性，研究人员分析了对派姆单抗有反应的晚期黑色素瘤患者的菌群移植物，以确保无传染性病原体传播。经稀释后，这些移植物通过结肠镜移入不敏感患者的结肠，随后这些患者继续接受派姆单抗治疗。结果显示，接受菌群移植治疗的15名最初对派姆单抗或纳武单抗无反应的患者中，有6名患者的肿瘤停止增长，甚至有所缩小。其中一名患者两年多后仍表现出持续的部分反应，其他四名患者在一年多内未显示疾病进展。

本研究的一位通讯作者Hassane Zarour教授表示，“在这个试验中，接受治疗的患者对第二次抗PD-1免疫治疗产生自发反应的可能性非常低，因此任何积极的反应都应该归因于菌群移植。”尽管一些患者出现了与派姆单抗相关的轻微副作用，如疲劳，但治疗的耐受性很好。研究人员还分析了所有患者的肠道微生物群，发现这6名癌症已稳定或好转的患者显示出与T细胞激活和免疫检查点抑制剂反应相关的细菌数量增加。此外，通过分析这些患者体内的蛋白质和代谢物数据，研究人员观察到了对菌群移植有反应的患者的生物学变化。例如，与免疫治疗抗性相关的免疫系统分子水平下降，与应答相关的生物标志物水平上升。基于这些研究结果，研究团队建议进行更大规模的临床试验，进一步确认结果的准确性并确定相关的生物标志物，这些标志物将可能用于筛选那些需要进行菌群移植以增强免疫治疗效果的癌症患者。

近年来，肿瘤免疫治疗的兴起为晚期癌症患者带来新的希望，但临床研究显示，部分患者对免疫疗法反应不佳，这限制了肿瘤免疫治疗的发展。

该研究表明，粪便微生物移植或许能改善对免疫疗法不敏感的晚期癌症患者的治疗预后。然而，仍需进一步研究以确定克服肿瘤免疫治疗耐药性所需的特定微生物及其生物学机制。

此外，《Science》杂志还刊登了以色列谢巴医学中心的一项临床试验论文，题为《Fecal microbiota transplant promotes response inimmunotherapy-refractory melanoma patients》。

该 1 期临床试验，对 10 名抗 PD-1 难治性转移性黑色素瘤患者进行粪便微生物移植 (FMT) 治疗，其中 2 名患者出现部分缓解，1 名患者则完全缓解，肿瘤细胞几乎完全消失。

肿瘤免疫治疗，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表，改变了癌症治疗的方式，为患者带来了新的希望。然而，许多患者对此类治疗缺乏反应。因此，需要新的策略来解决这一问题。

最近的两项临床试验提供了有力证据，表明改变肠道微生物组成可能提高免疫治疗的反应性。这些发现支持将肠道微生物组作为癌症治疗的潜在靶点。