【协和医学杂志】菌群移植治疗孤独症谱系障碍的研究进展

倒计时8天 | 4月2日（世界孤独症关注日），“孤独症肠脑轴机制探究暨菌群移植临床应用学术研讨会”即将召开。点我参与！

孤独症谱系障碍（ASD）是一种发病于儿童早期的神经发育障碍性疾病，主要特征包括社交障碍和重复刻板行为。这一谱系涵盖了多种障碍，如孤独症、阿斯伯格综合征、童年瓦解性障碍，以及未分类的广泛性发育障碍。

随着人类肠道微生物检测技术的进步，越来越多的研究发现ASD患者的胃肠道功能障碍与肠道菌群结构变化密切相关。"菌群-肠-脑轴"在ASD的发生和发展中扮演着重要角色，因此菌群移植（FMT）治疗ASD的相关研究也备受关注。

肠-脑轴与FMT

肠-脑轴

在19世纪40年代，Beaumont首次提出情绪可能影响消化功能，揭示了脑与肠道之间存在着脑-肠轴的关系。近年来的研究表明，胃肠道症状和功能异常与越来越多的中枢神经系统疾病相关，如帕金森病等。更重要的是，胃肠道症状常常早于中枢神经系统症状出现，这提示着可能存在着肠-脑轴。人体肠道中数以百万亿计的肠道菌群在这一肠-脑轴的双向调节中发挥着至关重要的作用。

肠道菌群可以通过多种途径影响大脑，包括神经途径（如迷走神经感知细菌代谢物并将信号传至中枢神经系统）、内分泌途径（如皮质醇等）和免疫途径（包括多种细胞因子和免疫细胞）。这些影响导致了脑功能异常以及认知、行为障碍。这些机制为菌群移植（FMT）改善中枢神经系统功能障碍提供了可能性，从而为慢性神经系统疾病的治疗带来了新的希望。

FMT

FMT是一种治疗特定疾病的方法，通过将健康供者的肠道菌群提取并输注至患者肠道中实现。早在1700年前，东晋葛洪在《肘后备急方》中首次提到了用“粪清”治疗食物中毒和严重腹泻的方法。1958年，美国外科医生Ben Eiseman成功地使用粪便灌肠治疗了重症伪膜性肠炎。至2021年，美国胃肠病学会已将FMT治疗艰难梭菌感染纳入了指南。这种新的替代疗法已被证实可以有效治疗溃疡性结肠炎，缓解肠易激综合征以及内分泌代谢性疾病，从而显著提高患者的生活质量。

ASD患者的肠道菌群常常出现异常，主要表现为有害菌的过度生长和菌群代谢紊乱。通过FMT可以重建ASD患者的肠道微生态平衡，减少代谢异常，有望改善ASD的核心症状和相关表现。近年来，国内外已有多家医院开展了FMT治疗ASD的临床研究。

FMT治疗ASD的现状

近年来，随着人们对肠道菌群与疾病关系的深入了解以及FMT技术的不断优化，FMT治疗ASD的研究也日益增多，为ASD治疗提供了新的证据和思路。

基础研究

将ASD患者和正常发育人群的粪便分别移植至无菌小鼠后，接受ASD患者粪便移植的小鼠表现出重复刻板行为增加和社交减少等ASD特征。

Xiao等研究发现，接受ASD患者粪便移植的小鼠与接受正常人群粪便移植的小鼠相比，其肠道菌群构成中副拟杆菌、幽门螺杆菌、另枝菌属和Anaerotruncus增加，而阿克曼氏菌属、Parasutterella、Lachnoclostridium和未鉴定的Erysipelotrichaceae减少。这些差异菌属与色氨酸和血清素代谢相关，且无论是ASD患者还是接受ASD患者粪便移植的小鼠，血清代谢组学均表现为与色氨酸代谢相关的氨基酸途径产物水平升高，血清素代谢产物水平降低。

Sharon等的研究发现，ASD微生物群的定植足以诱导标志性的孤独症行为，而接受ASD微生物群移植的小鼠大脑显示出ASD相关基因的可变剪接事件显著上调，包括正常认知发育所需的脆性X智力低下基因、与婴儿孤独症相关的腺苷琥珀酸裂解酶基因和与ASD及智力缺陷相关的POGZ基因等。这表明肠道微生物可通过影响基因的选择性剪接，调节与ASD相关基因的表达，从而引起ASD相关症状。

Goo等的进一步研究证实，通过FMT可改善小鼠的孤独症样行为，特别是记忆缺陷和社交障碍，同时发现肠道中嗜黏蛋白阿克曼氏菌增加，大脑中肿瘤坏死因子-α和Iba1水平降低。此外，FMT还可改善EphB6基因缺陷小鼠的孤独症样行为，移植野生型小鼠的粪便可增加EphB6缺陷小鼠血浆和前额叶皮层中吡哆胺的水平，增加前额叶中的多巴胺，吡哆胺和多巴胺的改善进一步促使EphB6缺陷小鼠的社交行为增加。

临床应用研究

Kang等人的一项开放标签临床试验发现，FMT能够改善ASD患者的孤独症状和胃肠道症状。经过FMT后，ASD患者的肠道菌群多样性增加，且与供者菌群更为相似。此外，ASD患者中双歧杆菌和普雷沃氏菌的相对丰度增加，这两者具有潜在的治疗作用。即使在FMT终止2年后，FMT对患者的胃肠道和ASD症状仍有改善作用，且胃肠道症状和ASD症状的改善之间存在显著相关性。

研究指出，在进行FMT前，产粪甾醇真细菌的相对丰度与胃肠道症状评估量表 (GSRS) 的分数呈正相关。而在FMT后，产粪甾醇真细菌相对丰度的降低与FMT的疗效相关。此外，FMT也对ASD患者的代谢产生显著影响。研究发现，ASD患者存在多种代谢物紊乱，如烟酰胺核苷和甲基琥珀酸显著降低，辛酸和庚酸显著升高，甲酚硫酸盐基线水平偏高。但经过FMT后，ASD患者的血浆代谢谱更接近于正常发育的同龄人。综上所述，FMT治疗不仅可以明显改善患者的ASD样行为和胃肠道症状，还能使其肠道菌群和代谢向着有利的方向转变。

截至2022年6月15日，国内外临床试验注册中心关于FMT治疗ASD的研究共有23项，其中已完成2项研究(ChiCTR1800014745、NCT02504554)。这些研究从开放标签到多中心、随机、双盲安慰剂对照研究不断深入，从疗效探索到有效性、安全性和耐受性研究，研究方法更加严谨，内容更加全面，同时也对FMT联合小肠液移植治疗ASD进行了全新探索。

自2015年起，北京协和医院已积极进行FMT治疗，共有100多例ASD患儿在治疗下病情明显改善，有效率接近80%，部分低龄患儿甚至达到临床治愈。值得注意的是，在临床试验阶段并未发现严重并发症。近期，一项大样本、多中心、双盲、随机对照研究正在进行中，涵盖来自我国15家医院的318例ASD患者。我国FMT治疗ASD仍处于探索阶段，但是揭示了肠道微生态重建治疗ASD的机制、优化FMT各个环节、形成FMT治疗ASD的标准化流程以提高疗效和安全性的工作仍在进行中。

ASD患者普遍表现出肠道菌群的明显异常以及相关代谢产物水平的变化，而FMT则被证实可以改善这些异常，从而减轻ASD相关症状。在进行FMT治疗时，需要根据患者的具体情况选择适当的FMT途径，并探索**的FMT菌量和治疗时间间隔。为了提高治疗效果，应当选择更为适合的供体菌群，同时注意菌群的多样性和组成。由于ASD患者的临床表现具有多样性，不同ASD临床亚型的菌群特征可能存在差异，因此未来可以根据患者的菌群特征和临床亚型，选择**的供体，以提高临床治疗效果。