富玛特生物科普——cell子刊 | 急性肝损伤与菌群移植

在过去的几十年里，人们越来越认识到肠道微生物在调节人类健康和疾病病理学方面的作用。通过内窥镜检查进行的结肠粪便微生物群移植（FMT） 已证明对多种人类疾病具有治疗效果，包括复发性艰难梭菌感染、炎症性肠病、肝性脑病、自闭症和恶性疾病。然而，重复结肠镜检查的需要以及相关的患者不适和不愿意限制了其广泛使用。因此，口服 FMT 成为一种替代方法，最近的证据表明其有效性可能与结肠 FMT 相当.急性肝损伤通常进展迅速，危及生命。肠道菌群失调影响急性肝损伤患者的临床结局，激发了对替代肠道微生物组治疗急性肝损伤的兴趣。

一项研究揭示了经口粪便移植可富集 Lachnospiraceae 和丁酸盐，以减轻急性肝损伤。

口服灌胃减轻了AILI的严重程度并降低了致死率

对乙酰氨基酚 （APAP） 过量是全球急性肝衰竭（APAP 诱发的肝损伤 [AILI]）的主要原因，尤其是在西方国家。大多数APAP在肝脏中转化为葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢物，用于尿液排泄。一些APAP衍生物通过特定的转运蛋白排泄到血液和胆汁中，如MRP2、-3、-4和BCRP。细胞色素 P450 催化不超过10% 的 APAP 形成 N-乙酰对苯醌亚胺 （NAPQI）。NAPQI 必须通过与谷胱甘肽 （GSH） 结合并随尿液排泄来快速解毒。否则，它作为有毒的APAP加合物与蛋白质和脂蛋白的巯基共价结合，导致肝毒性和致死性。有证据表明，肠道微生物群对AILI的严重程度和临床结果至关重要。抗生素治疗、肠道菌群失调、肠屏障功能障碍和肠道炎症等各种因素已被证明会加剧 AILI 的严重程度。

此外，肠道微生物群的昼夜变化会改变AILI的严重程度。另一方面，一些研究表明某些肠道微生物在减轻AILI严重程度方面具有保护作用。因此，在考虑替代肠道微生物组作为治疗之前，必须明确肠道微生物在AILI发病机制中的作用。

在这项研究中，研究团队发现无论抗生素预处理对共生肠道微生物作用的异质性影响如何，用新鲜（OFG [口腔粪便灌胃]）或巴氏杀菌粪便（OPG [巴氏杀菌粪便灌胃]）口服灌胃始终如一地减轻了AILI的严重程度并降低了小鼠的AILI致死率。结果发现短期 OFG 富集了肠道 Lachinospiraceae 和丁酸盐（Lachinospiraceae 的发酵代谢产物）。丁酸盐诱导的线粒体自噬和 Nrf2 抗氧化反应通过激活 AMPK-ULK1-P62 信号转导，抑制 APAP 诱导的肝细胞铁死亡。N-乙酰半胱氨酸和丁酸酯的组合显著提高了AILI小鼠的存活率。这些观察结果强调了上消化道（GI） 对通过口服 FMT 选择某些微生物的潜在影响及其生物学和临床意义，研究结果也为应用微生物代谢物治疗急性肝损伤开辟了新的范式。