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菌群移植在临床中的应用进展

发表时间:2024-01-23 14:16


摘要:人体肠道内寄居着数量庞大、种类繁多的正常菌群,它们与人体保持着肠道微生态平衡,具有排阻、提供维生素等营养物质、抑制外来致病菌等有益作用。一旦肠道正常菌群失调,一些致病菌就会趁虚而入,引起人体多种肠道疾病。为此,人们提出了微生态制剂、菌群移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)等多种药物与治疗策略以恢复肠道微生态平衡的设想,但目前仅有FMT取得了较为有效且稳定的治疗效果[1]。本文对FMT的临床应用方法和临床应用方向等作一综述。


关键词:菌群移植、肠道正常菌群、GenFMTer智能系统法、口服胶囊、经内镜肠管移植、难治性梭状芽孢杆菌复发性感染、乙型病毒性肝炎、抑郁症

一、粪菌移植概述

FMT是一种将健康者的粪便进行处理,分离出功能菌群和天然抗菌物质,经胃肠途径移植到患者体内,重建患者肠道菌群平衡,以治疗由肠道菌群失衡引起的相关疾病的治疗方法[1]。


多项研究证实,FMT对于治疗难治性艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI)及炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)具有理想疗效[1],此外,FMT也逐渐被用于其他疾病,如肥胖症、自身免疫性甲状腺疾病、抑郁症等的治疗。

二、菌群移植的临床应用方法


2.1粪便供体的选择


粪便供体的来源可分为自体来源与异体来源。自体来源是指患者疾病发生前 制备并超低温保存的粪菌样本,用于治疗自身,这种方法取得的粪菌样本只能给患者本身使用,不可转用于他人。目前,异体来源是粪便供体的主要来源,相比自体来源,异体来源能实现一对多治疗,便于获取,并且相对自体具有更好的疗效[2,3]。
我国异体来源的筛选方法主要是“排除法”,即对供体的用药史、疾病史、感染史与常见的病原体进行检测,一旦发现有对肠道菌群的不良因素,就立即给予排除[1]。

2.2粪便的制备与保存


粪便制备对于FMT的治疗开展至关重要,有传统法和GenFMTer智能系统法两种。传统法由人工操作,耗时耗力,且某些粪便制备的方法因为暴露于空气中的时间较长,容易破坏部分活菌成分,降低粪便的适用性[4,5]。与人工方法相比,GenFMTer智能系统法可在1h内完成粪菌分离,极大促进了实验室制备流程标准化,同时避免了技术人员与粪菌样本的直接接触。多项研究表明,GenFMTer智能系统法便于操作,极大程度地提高了FMT治疗炎症性肠炎的临床疗效[1]。


粪便的保存一般指冻存。TANG G等[6]研究表明,新鲜粪便细菌的临床疗效与冷冻粪便细菌相似,没有统计学差异;LEECH等[7]在采用FMT来治疗复发性或难治性艰难梭菌感染的研究中认为,与新鲜粪菌相比,使用冻存粪菌不会增加腹泻率与降低临床治疗效果。因此,临床上使用冻存粪菌更具优势。粪菌短期保存应在(4+2)℃下进行,避免反复冻融;长期保存则应添加10%甘油作为保护剂,冻存于-80℃超低温冰箱[1]。

2.3粪菌输入方式


胃肠镜、肠镜、胶囊、油剂


2.3.1上消化道途径


上消化道途径包括口服胶囊、上鼻胃管、上消化道内镜。口服胶囊指胶囊化粪菌产品,其制备方法是将粪菌与冷冻保护剂(如甘油)混合,然后进行双重或三重包装,以保护FMT材料免受胃环境的影响。其优点是不需要昂贵的仪器,多次服用对患者的损伤较小,患者耐受性好,并且可以进一步去除粪菌样本中的杂质[8],适用于不能耐受鼻肠管和胃镜式移植患者、老年患者及要求口服定制菌群的患者[9]。缺点在于费用较为昂贵,患者经济负担大。

2.3.1中消化道途径


中消化道途径指经鼻肠管移植和经内镜肠管移植(transendoscopic enteral tubing,TET)[10]。TET指在内镜下辅助下将固定管植入肠深部并固定,体外端沿肠道与外界相通。此方法无需进一步确认X射线或其他医疗器械在内窥镜手术后的肠道位置,可实现全肠道给药。

2.3.1下消化道途径


下消化道途径主要为下消化道内镜(主要为结肠镜)和灌肠。其中灌肠的侵入性较小,简单易行,不需要借助昂贵的仪器且创伤小,大大减少了操作的风险。此法需保留灌注的粪菌悬液至少30min,保持仰卧位减少粪菌的排出,可以重复灌肠[9]。患者耐受性好,可用于儿科和有肠镜禁忌的患者[11],但可能不适用于肛门括约肌松弛或小便失禁的患者[9]。


对于哪种给药方式效果更好,目前依旧存在争论。事实上,针对不同患者选择最合适的治疗方案,才是选择不同给药途径的最重要依据[1]。



2.4患者准备


患者在接受FMT治疗前1~4d应禁止使用抗生素,并按内窥镜手术要求做好准备,术前8~12 h禁食。此外,为了增加粪菌在肠道中的停留时间(至少4h),可以在术前1h服用洛哌丁胺,以抑制肠道平滑肌收缩,减少肠道蠕动[1]。

三、FMT临床应用方向


3.1肠道疾病方向


FMT对于各类肠道疾病的治疗方案是目前最为成熟的,尤其是被运用于治疗复发3次以上的难治性梭状芽孢杆菌复发性感染(Recurrent Clostridium difficile infection,rCDI)[1]。相关研究表明,单剂量FMT对rCDI治疗率可达80%,重复剂量FMT则高达90%[12,13]。

3.2肝脏疾病方向


众多肝脏疾病,如病毒性肝炎、非酒精性肝病、酒精性肝病及肝硬化等的病理变化过程均与肠道菌群有关。KANGY等[14]提出,肝病的常见并发症是由肠道菌群改变而引起,某些肠道共生细菌可能在乙型病毒性肝炎(HBV)诱导的慢性肝病的发展中起到致病或保护作用,因此,肠道微生物群可能是预防或治疗HBV诱导的慢性肝病的有效靶点,FMT有望成为治疗HBV相关疾病的有效方法。BAJAJJS等[15]从临床上证实,在晚期肝硬化患者中,相比抗生素疗法,FMT在保证疗效的前提下,能够进一步减少对患者本身的微生物多样性破坏和功能破坏。

3.3精神疾病方向


FMT在调节微生物-肠-脑轴(microbiota-gut-brain axis,MGBA)治疗精神疾病方面也有一定的应用和疗效。研究表明,抑郁症患者的肠道微生物及其代谢产物通过影响5-羟色胺水平促进患者抑郁症状的产生[16]。接受抑郁模型小鼠粪便移植的健康小鼠,很快也会表现出抑郁焦虑行为[17];SUNMF等[18]对帕金森小鼠进行FMT治疗,证实FMT通过调节TLR4/TNF-α信号通路保护小鼠神经系统,减轻神经症状。

四、总结


随着肠道微生态的概念越发深入人心,FMT作为一种安全性高、疗效好的新疗法,有望在各种疾病治疗中发挥作用。虽然目前对于FMT应用还未达到理想治疗效果,但随着医疗技术水平的不断提升,相信在未来FMT可以应用于更多与肠道微生物相关的疾病治疗。


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